2021年，距离首项脑血管病循证医学研究——NASCET已经过去了30年。循证医学的引入与进步使脑血管病研究的面貌焕然一新，也赋予了脑血管病治疗更有效的评估工具。2021年，受新冠肺炎疫情影响，全球的临床研究入组延缓、部分试验提前终止，但是脑血管病的院前管理、急性期治疗、二级预防及神经康复等领域仍然取得了重大进展，尤其是急性期再灌注治疗和二级预防领域，是本年度备受关注的焦点。回眸2021，让我们共同梳理过去一年卒中领域重要的临床研究。
01
移动卒中单元
增加挽救生命的机会
研究背景 从急性缺血性卒中发病到开始溶栓的时间越短，患者获得良好预后的可能就越大。
2003年，移动卒中单元（MSU）这一缺血性卒中急诊救治新模式被提出。MSU指配备专业工作人员、小型CT设备和床旁实验室检查的救护车。相对于常规急诊医疗服务（EMS），MSU可更快进行溶栓治疗，但其能否改善患者的功能结局尚未得到证实。
新发现 2021年2月，德国学者进行的B_PROUD研究比较了MSU模式和一般救护车转运患者的EMS模式对患者预后的影响。结果显示，使用MSU能更有效地降低急性缺血性卒中患者3个月的整体残疾率。该研究是在全球MSU布局最好的城市——德国柏林展开的，亟待开展其他地区相关的MSU研究，以明确该模式在不同环境下是否同样有效。
2021年9月，美国的Grotta教授团队公布了BEST-MSU研究的结果提示，与EMS相比，使用MSU可提高患者的静脉溶栓率，缩短卒中发病至溶栓时间。在3个月结局方面，MSU组的疗效也显著优于EMS组。
待探索 目前针对MSU的研究多在大城市展开，其效果是否受地域或文化的影响尚未可知。此外，这两项大型研究均未证明目前的MSU模式能增加急性缺血性卒中患者机械取栓（EVT）的治疗率或缩短发病到开始EVT治疗的时间。对于可能有急诊EVT适应证的患者，通常需要通过CT血管造影和/或CT灌注成像进一步筛选，但MSU上所配备的CT设备不足以完成高级影像学检查。未来，MSU还可能用于其他脑血管病的急诊救治，澳大利亚正在进行的STOP-MSU试验，就是使用MSU探索氨甲环酸治疗超急性期自发性脑出血的效果，该研究预计在2024年结束。
02
晚时间窗再灌注治疗
再现证据力量
研究背景 2015年发表的五大取栓研究，奠定了发病6小时内静脉溶栓桥接EVT相对于药物治疗（包括单纯静脉溶栓）在前循环大血管闭塞性缺血性卒中超早期治疗中的优势地位。近年来，对缺血性卒中再灌注时间窗的拓展一直是研究者关注的方向。
新发现 Jovin和Nogueira带领团队建立了发病6小时后取栓治疗的随机试验数据汇总分析数据库，研究者用黎明女神的名字“AURORA”命名该数据库，体现了他们对晚时间窗再灌注治疗再现黎明的信心。该数据库在2021年产出了两篇重要的数据分析文章。
第一项研究结果发表在《柳叶刀》杂志上。该研究显示，EVT组在90天功能结局方面显著优于最佳内科治疗组。这一结果加强了EVT治疗对发病6~24小时、存在可挽救脑组织的急性缺血性卒中患者有利的证据，证明了在影像学检查提示存在缺血半暗带的前循环大血管闭塞性缺血性卒中患者中，进行晚时间窗EVT治疗安全有效。
AURORA数据库产出的第二项重要研究，对两种错配标准筛选患者的效果进行了评价。结果显示，在发病6～24小时的晚时间窗内，无论是临床错配还是影像错配，都可用于筛选适合EVT治疗的缺血性卒中患者，并且两种方法获益相似。
待探索 未来，基于影像学的“组织窗”有望替代传统的“时间窗”，帮助医生精准筛选能从再灌注治疗中获益的缺血性卒中患者，但这需要更多证据支持。
03
基底动脉闭塞
取栓循证基础未牢
研究背景 基底动脉闭塞（BAO）所致卒中具有高致死率和高致残率特点。目前对BAO进行EVT治疗尚缺乏循证医学证据。之前，我国学者开展的BEST研究因入组缓慢、跨组率高被提前终止，对其前期数据的意向性分析并没有显示出EVT治疗明显的优势。
新发现 2021年5月，《新英格兰医学杂志》发表了由荷兰学者发起、7个国家共同参与的BASICS研究结果。研究共纳入300例发病6小时内的BAO患者，随机分为EVT组和药物治疗组。最终，两组的预后良好率和不良事件发生率差异均无统计学意义。
BASICS研究耗时8年（2011-2019年），体现了后循环研究入组慢的问题。由于研究时间太长，即使在同一分组，患者的治疗方式也存在一些差异。研究在后期放宽了入组标准，部分高龄和NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表）低评分患者也被纳入其中。
待探索 针对BAO进行EVT治疗的证据仍然不足，未来需要全球共同努力，寻找更坚实的循证证据。
04
直接取栓
取代桥接治疗结论不明
研究背景 对于发病4.5小时内的急性前循环大动脉闭塞性卒中，目前标准的治疗方式为阿替普酶静脉溶栓桥接EVT。能否舍弃静脉溶栓步骤直接进行EVT，一直是研究热点。2020年，我国海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）刘建民教授主持的非劣效性试验DIRECT-MT证实，对于发病4.5小时内的前循环大血管闭塞性缺血性卒中患者，在90天临床结局方面，直接进行EVT不劣于桥接治疗。2021年又有3项相关的随机对照试验陆续发表。
新发现 DEVT研究是由陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）杨清武教授主导的多中心随机对照试验，研究发表在《美国医学会杂志》上。数据分析结果显示，直接取栓组90天预后良好的比例甚至高于桥接取栓组。同时，两组的死亡率、症状性颅内出血（sICH）发生率等安全性结局无显著差异。
在同一期《美国医学会杂志》上发表的SKIP研究是在日本进行的多中心随机对照试验。该研究的结果不支持进行直接取栓治疗。
来自荷兰的MR CLEAN NO-Ⅳ研究发现，在欧洲人群中直接取栓并不优于桥接治疗，且未达到非劣效的标准。该研究的结论不支持舍弃桥接治疗。
Podlasek教授团队对上述研究进行荟萃分析后提出，两个治疗方案对患者90天功能结局、sICH和死亡率的影响无显著差异，但直接取栓治疗可以显著降低所有颅内出血风险。值得注意的是，在这些研究中，直接取栓组和桥接治疗组入院到腹股沟穿刺时间相似，这或许并不能完全体现真实世界中桥接取栓和直接取栓的治疗流程。
待探索 近几年发表的这些研究，由于人种、病因组成、医疗流程等不同，结论并不一致。宽泛的非劣效性界值等也影响了研究结论的可靠性，直接取栓与桥接取栓孰优孰劣仍是未知数。此外，寻找两种干预方式各自最适合的人群，或许也值得探索。基于现有证据，静脉溶栓桥接取栓治疗仍然是发病4.5小时内急性前循环大动脉闭塞性缺血性卒中患者的首选。
05
急性卒中
血管内取栓模式确定
研究背景 EVT已被证实可以显著改善前循环大血管闭塞患者的功能结局，快速开通闭塞的血管是第一目标。自2016年开始，多项大型研究陆续开展，目的在于探究抽吸取栓在改善缺血性卒中患者临床预后及血管再通中的价值，其中最具有代表性的就是ASTER试验。这项被命名为“紫菀花”的研究显示，对于发病6小时内的前循环大血管闭塞性缺血性卒中患者，血管再通过程中使用直接血栓抽吸相对支架取栓并无优势。
新发现 2021年，“紫菀花”花开二度，研究团队发表了ASTER2的研究结果。研究提示，单纯支架取栓术后仍需更多的补救治疗，之前未使用抽吸导管节约的时间，又被消耗在了补救治疗上，最终两组患者的手术操作时间无显著差异。因此，对于急性前循环大动脉闭塞性缺血性卒中患者，尽管支架联合抽吸取栓在提高血管完全再通率上无显著优势，但可以将其作为患者的首选介入治疗方案。
待探索 随着介入设备的迭代和更新，将会有更多新型取栓装置。在为EVT寻找最优硬件设备的同时，也应该关注为不同的取栓方式寻找最合适的人群。
06
无症状颈内动脉狭窄
非药物治疗难分伯仲
研究背景 对于重度颈动脉颅外段狭窄的患者，颈动脉支架置入术（CAS）是除颈动脉内膜剥脱术（CEA）外最重要的治疗手段。在过去几十年间，两者难分伯仲。既往的临床研究多聚焦于症状性颈动脉重度狭窄患者，对于无症状性颈动脉重度狭窄者的探索较少。
新发现 2021年，Halliday教授牵头的ACST-2在《柳叶刀》杂志上发表。这项历经12年的研究提示，对于无症状性颈动脉颅外段狭窄的患者，CAS与CEA术后的严重并发症均不常见，且两组患者在5年随访期间致死或致残性卒中的发生率也基本一致。
待探索 对于无症状性颈动脉颅外段重度狭窄患者，虽然CEA的临床结局略优于CAS，但其差异没有统计学意义。人们期待ACST-2研究后期的随访结果以及其他临床研究，来验证CAS与CEA在改善颈动脉颅外段狭窄患者临床结局方面的差异性。
07
长程心电监测
检出房颤防卒中
研究背景 长程心电监测（包括体外及植入式设备）可显著提高隐源性卒中患者心房颤动的检出率，然而针对整体缺血性卒中人群的益处尚缺乏明确证据。
新发现 2021年，众多学者着手植入式心电监测（ICM）与传统心电监测对缺血性卒中患者心房颤动检出率的比较，发表了几项有代表性的研究。
我国学者领衔的STROKE-AF研究纳入了492例发病10天内的大动脉粥样硬化性卒中和小血管闭塞性卒中，结果显示，ICM组心房颤动的检出率显著高于对照组，在小血管闭塞性卒中患者中，这种差异更加显著。不过该研究无法证明发现的这些心房颤动是病因性的，也无法验证提高的心房颤动检出率对预防卒中的临床意义。
加拿大学者的PERDIEM研究提示，对于无明显心房颤动病史的缺血性卒中患者，ICM监测（12个月）可显著提高心房颤动的检出率，与前述研究结论基本一致。
Mon DAFIS研究试图回答提高心房颤动检出率与临床抗凝决策的相关性问题。结论是，虽然干预组新发心房颤动的检出率显著提高，但1年时，两组抗凝药物使用比例差异无统计学意义。
待探索 什么类型的心房颤动值得筛查，哪些筛查出的心房颤动需要抗凝治疗，这些是未来研究的方向。
08
卵圆孔未闭
封堵手术能有效防卒中
研究背景 卵圆孔未闭（PFO）与不明原因性卒中相关，经导管封堵PFO术在降低不明原因卒中复发风险方面优于单纯药物治疗。美国学者于2020年正式提出PFO相关性卒中这一概念。已有多个国家和地区相继更新了PFO治疗指南或专家共识，经导管封堵PFO术已经成为预防高风险PFO合并不明原因卒中患者复发的一线治疗措施。
新发现 Gore REDUCE试验是此类研究中比较重要的一项，2021年3月，研究者发表了5年随访结果，夯实了该治疗方式在高风险PFO合并不明原因卒中治疗中的地位。
虽然PFO封堵术总体上降低了卒中复发的风险，但对于患者个体来说，PFO封堵术是否为最佳选择仍不明确。2021年12月，《美国医学会杂志》发表了一项荟萃分析，提示PFO封堵术在减少卒中复发方面具有人群异质性，而针对性的评分和分类系统具有指导个体化治疗决策的潜力。
有研究表明，约90%的非瓣膜病心房颤动的血栓来自左心耳，因此，通过外科手术或经皮左心耳封堵术对左心耳进行干预，也是目前非瓣膜病心房颤动患者预防卒中的研究热点。2021年5月，LAAOSⅢ研究的结果发表在《新英格兰医学杂志》上。研究提示，干预左心耳（包括切除和缝合、吻合器缝合、双层直线缝合）能进一步降低卒中风险。但因外科手术创伤大、风险高，仅在因其他原因接受外科手术治疗的患者中可考虑同时进行左心耳封堵治疗。
待探索 经皮左心耳封堵术近年在国内蓬勃发展。但目前该治疗有效性的证据有限，国内外指南将该技术的适应人群主要限定为有抗凝治疗禁忌证、高危出血风险和规范抗凝治疗下仍出现栓塞事件的心房颤动患者。经皮左心耳封堵术与直接口服抗凝药物孰优孰劣，仍需进一步确认。另外，接受经皮左心耳封堵术后患者抗栓治疗方案的选择目前尚无定论，部分中心的“一站式”手术，即进行心房颤动消融手术的同时行左心耳封堵治疗的模式缺乏长期随访结果。
09
精准医学
改变联合抗血小板治疗格局
研究背景 2013年，我国学者完成的CHANCE研究奠定了对非致残性脑血管事件高危人群（HR-NICE）进行短程、双联抗血小板治疗的基础。之后，全球又先后发表了4项以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗的临床研究。在这5项最重要的双联抗血小板治疗研究中，中国研究者主导了半数，对该领域具有引领作用。基于这5项研究， 2021年，欧洲、美国和加拿大的缺血性卒中诊疗指南再次更新，均将HR-NICE患者的短程、双联抗血小板治疗方案作为最高级别推荐。
虽然短程、双联的CHANCE方案已成为治疗HR-NICE患者的“金标准”，但氯吡格雷在体内的代谢易受多种基因的影响，其中影响最大的是CYP2C19基因，可使用药疗效降低20%。由于CYP2C19丧失功能等位基因的携带者较多，特别是中国汉族人群中这一基因携带者比例高达58.8%，所以设计绕行基因的抗血小板治疗方案十分必要。
新发现 2021年，基于基因的精准抗血小板治疗研究CHANCE-2在世界卒中大会上作为最重要的研究报告被推出，同一天在《新英格兰医学杂志》上正式发表。CHNACE-2研究显示，对于携带CYP2C19丧失功能等位基因的HR-NICE患者，与氯吡格雷联合阿司匹林治疗相比，在发病24小时内给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低患者的卒中复发风险，且不增加中、重度出血的风险。
出于CHANCE-2研究对抗血小板治疗独创的研究思路，以及结合基因进行精准治疗在脑血管病治疗领域划时代的突破，该研究在世界卒中日当天被评为2021年国际最重要的五大临床研究之一。
待探索 CHANCE-2是全球第一个基于药物基因对患者分组的脑血管病大型临床研究，期待在未来有更多同类研究结果出现， 尤其是非东亚人群的研究，共同推动卒中领域的精准医学发展。
10
迷走神经刺激
成为卒中康复新选择
研究背景 迷走神经刺激术（VNS）是备受关注的康复方式，最早用于治疗难治性癫痫，其安全性和有效性已得到验证。卒中后上肢功能的恢复一直是康复治疗的难点与热点。已有研究证实，在缺血性卒中亚急性期治疗中，将VNS与康复训练相结合是安全可行的，可改善患者运动功能。
新发现 2021年英国学者发起的VNS-REHAB研究结果发表在《柳叶刀》杂志上，该研究再次为VNS的效果提供了临床研究的支持。同期发表的述评指出，该试验证实VNS对缺血性卒中的康复具有良好治疗效果，为缺血性卒中的康复治疗开辟了新思路。尽管该研究样本量较小，仍受到了国际卒中及康复领域的重视，被认为是2021年卒中研究领域的重大进展，这间接反映了国际同行对新型装置和新型治疗方法的期待。
待探索 此项研究的另一个重大意义，在于提示了卒中事件发生多年后，患者的运动功能仍有可能改善，其潜在机制可能为刺激迷走神经能促进神经递质释放和突触连接形成，但其疗效的机制和持续性需要进一步研究加以证实。
本文原刊于2月9日《健康报》“医视野·学术”版
文：首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心 王拥军
编辑制作：郑颖璠
审核：方彤
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