文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(3) : 202-205
作者：卓明星 吴杰 隋冉冉 胡琳晢 南善姬
例1
患者女性，65岁，因'左侧面部、眼睑肿胀伴左眼视物不清8 d'于2017年7月14日入住我科。入院8 d前患者出现左侧面部、眼睑肿胀，同时有左眼球突出，结膜充血，左眼视物不清，就诊于吉林大学第一医院，诊断为'面部感染'，给予抗感染治疗(具体不详)，未见好转。发病前1周曾出现腹泻、咳嗽、咳痰、发热症状，于当地医院治疗未见好转。病程中曾有咳血、鼻出血。既往有'糖尿病'病史16年，未系统治疗；'肺结核'病史16年，已治愈。体检：意识清楚，言语流利，左侧眼睑水肿，眼球突出，结膜充血，眼位居中固定，视力完全丧失，瞳孔直径约4.5 mm，直接、间接对光反射消失，左侧颜面部肿胀伴痛觉减退，张口下颌居中，咀嚼有力，余神经系统体检正常。头颅MRI平扫＋弥散加权成像(2017年7月7日)：右侧丘脑、双侧放射冠及双侧脑室旁见点片状异常信号影，T1WI呈等、低信号，T2WI、FLAIR呈高信号，边界尚可，直径约0.2～0.3 cm；左侧筛窦黏膜增厚，见长T2信号影。胸部CT(2017年7月14日)：考虑左肺上叶及左肺下叶背段结核伴少许钙化；右肺下叶索条影；纵隔淋巴结肿大。鼻窦MRI平扫(2017年7月15日)：双侧海绵窦未见确切异常信号，左眼球突出，左眼睑及眶周软组织肿胀，左眼内直肌略呈稍长T2信号，脂肪抑制T2WI左眼球后眶脂体略呈斑片状稍高信号，边界不清，左侧上颌窦及蝶窦内长T1长T2信号，左侧翼外肌呈稍长T2信号，左侧颞肌略呈稍长T2信号(图1)。鼻窦CT(2017年7月17日)：左侧眶周及颜面部软组织影增厚，左侧眼球突出；双侧筛窦、右侧蝶窦、右侧额窦及右侧上颌窦窦壁周围可见增厚的软组织影，左侧额窦、左侧蝶窦、左侧上颌窦内密度增高，呈软组织密度，右侧上颌窦内见类圆形软组织密度影，右侧中鼻甲及双侧下鼻甲软组织影增厚；鼻中隔左偏；左侧鼻腔内见软组织密度影(图2)。血常规：白细胞总数8.6×109/L，中性粒细胞百分比87.6%，淋巴细胞百分比8.9%，中性粒细胞计数7.50×109/L，淋巴细胞计数0.8×109/L，红细胞计数3.37×1012/L，血红蛋白含量100 g/L，红细胞压积31.1%；尿常规：葡萄糖(＋＋＋)(28 mmol/L)；超敏C反应蛋白59.46 mg/L(正常值<5 mg/L)；离子：钠128.9 mmol/L，氯97.3 mmol/L，镁0.61 mmol/L；空腹血糖：14.45 mmol/L；糖化血红蛋白：10.00%；肝功能：白蛋白26.6 g/L，总胆固醇2.88 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL) 0.74 mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)1.69 mmol/L，余化验结果正常。
图1 例1患者的鼻窦CT。A、B：左侧上颌窦内软组织密度影(箭头)；C、D：左侧蝶窦内软组织密度影(箭头)
图2 例1患者的鼻窦MRI。A、B：左侧上颌窦内长T1长T2信号影(箭头)；C、D：左侧蝶窦内长T1长T2信号影(箭头)
临床诊断为眶尖综合征、脑梗死、鼻窦炎、2型糖尿病、贫血、低白蛋白血症、电解质紊乱、低钠血症、低氯血症。入院第3天请耳鼻喉科会诊后行鼻内镜下左侧全鼻窦开放术、病变清除术、左眶减压术。术中鼻内镜下见左侧鼻腔结构不清，鼻腔黏膜干燥坏死，呈黑色干痂状，无血运。依次开放左侧上颌窦、筛窦、额窦、蝶窦，窦内见少量浓稠臭味分泌物，窦内黏膜坏死脱落，筛窦及颅底骨质疏松。术后病理结果回报(2017年7月20日)(左侧上颌窦黏膜)送检组织内见大量急慢性炎细胞浸润(组织有损伤)，并见有坏死，坏死内见真菌菌团(图3A)。治疗上给予'伏立康唑200 mg，每日1次'静脉点滴。入院第4天，患者出现右下肢活动不灵。体检：右下肢肌力Ⅰ级，右侧巴宾斯基征(＋)。患者病情逐渐加重，出现言语不清。入院第13天，体检：意识清楚，言语不清，左侧眼睑水肿，眼球突出，结膜充血，眼位居中固定，视力完全丧失，瞳孔直径约4.5 mm，直接、间接对光反射消失，左侧颜面部肿胀伴痛觉减退，左侧鼻唇沟浅，右上肢肌力Ⅱ级，右下肢肌力0级，右下肢腱反射未引出，双侧巴宾斯基征及查多克征阳性，项强4指。复查头颅CT(2017年7月27日)示：左侧顶、枕叶、脑桥低密度影。患者家属放弃治疗，出院1周后患者死亡。
图3 患者术后病理。A:例1患者的术后病理(左侧上颌窦黏膜)：可见大量真菌菌丝(箭头) HE染色 ×200；B：例2患者的术后病理：可见大量真菌菌丝(箭头) HE染色 ×200
例2
患者男性，57岁，因'头痛5 d，鼻出血、左侧眼眶痛、眼睑下垂、面部肿胀4 d'于2017年10月2日入住我科。入院5 d前无明显诱因出现头痛，表现为左侧额部胀痛，伴恶心、呕吐。4 d前出现鼻出血，表现为涕中带血丝、暗红色，伴有左侧眼眶疼痛，同时出现左侧面部肿胀、眼睑下垂，未治疗。既往有'糖尿病'病史20年，平素应用'诺和平每晚6 U皮下注射'控制血糖，血糖控制不佳；'痛风'病史20年；'高血压病'病史10年，血压最高达190/110 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)，未规律服药；'肺真菌病、左肺切除术后'2年；吸烟史40年，约20支/d，已戒烟10年；饮酒史40年，约250～400 g/d。体检：血压133/90 mmHg，意识清楚，言语流利，左侧眼睑及面部肿胀，左眼闭合，不能睁开，眼球内收固定，向外、向上运动不能，向下运动受限，复视，左侧三叉神经第一支分布区域痛觉减退，左侧周围性面瘫，余神经系统体检正常。头部CT(2017年9月30日)示多发腔隙性脑梗死。头部MRI平扫＋弥散加权成像(2017年9月30日)示多发脑梗死，部分形成软化灶；脑白质脱髓鞘改变；左侧筛窦炎症；蝶窦内短T1长T2信号，蝶窦炎可能性大。鼻窦CT(2017年10月2日)：左侧上颌窦、左侧筛窦见斑片状软组织影，左侧蝶窦见类圆形软组织影，双侧下鼻甲及左侧中鼻甲软组织影增厚，鼻中隔右偏(图4)。头颅MRI平扫＋弥散加权成像＋增强(2017年10月3日)示多发脑梗死，部分形成软化灶；脑白质脱髓鞘改变；左侧筛窦炎症，左侧蝶窦炎，左侧海绵窦增宽，中度强化，蝶窦炎累及不除外。头部MRA(2017年10月3日)：脑动脉硬化改变；右侧大脑前动脉略较左侧细，左侧椎动脉颅内段略较右侧细，发育所致。胸部CT(2017年10月3日)：左肺下叶术后征象。血常规：白细胞总数23.0×109/L，中性粒细胞百分比90.9%，淋巴细胞百分比3.1%，中性粒细胞计数20.85×109/L，淋巴细胞计数0.7×109/L，单核细胞计数1.3×109/L；尿常规：尿酮体(＋)(1.5 mmol/L)，蛋白质(＋＋)(1.0 g/L)，葡萄糖(＋＋＋)(28 mmol/L)；空腹血糖：11.73 mmol/L；糖化血红蛋白：8.60%；肾功能：超敏C反应蛋白57.80 mg/L，尿素氮10.30 mmol/L，尿酸412 μmol/L；离子：钠128.3 mmol/L，氯94.4 mmol/L，余化验结果正常。
图4 例2患者的鼻窦CT。A、B：左侧上颌窦内软组织密度影(箭头)；C、D：左侧蝶窦内软组织密度影(箭头)
入院第2天，患者病情加重，体检：左侧面部肿胀，左侧眼睑肿胀闭合、不能睁眼，左眼视力完全丧失，眼球居中固定，向各方向运动不能，左侧瞳孔散大，直径约5 mm，直接、间接对光反射均消失，左侧三叉神经第一支分布区域痛觉减退，左侧周围性面瘫，余神经系统体检正常。临床诊断为眶尖综合征、鼻窦炎、高血压病3级(极高危险组)、2型糖尿病、电解质紊乱、低钠血症、低氯血症、脑梗死、脑动脉硬化、大脑前动脉狭窄(左)。入院第3天请耳鼻喉科会诊后行鼻内镜下左侧全鼻窦开放术、病变清除及鼻腔轮廓化手术。术中见左侧中鼻甲、鼻中隔及钩突黏膜干燥，呈黑褐色，触之无血运。上颌窦内黏膜呈黑褐色，表面有真菌菌丝样物。蝶窦内充满豆渣样真菌团块。术后病理结果回报(2017年10月11日)：(左筛窦及左蝶窦真菌病灶)送检大量真菌菌团，(左上颌窦黏膜)送检组织内见大片坏死，见有较多炎细胞浸润及钙化，并见较多真菌菌丝，(左中鼻甲)内见大量急、慢性炎细胞浸润，见脓肿形成及坏死(图3B)。治疗上给予'伏立康唑200 mg，每12 h 1次'静脉点滴，'伏立康唑、碳酸氢钠、生理盐水每日1次'鼻腔冲洗治疗。术后头痛明显减轻。入院第10天复查头颅MRI(2017年10月11日)示：左侧鼻腔术后，与2017年10月3日头颅MRI相比，颅内未见明显变化。治疗15 d后，患者好转出院，出院后继续口服'伏立康唑片200 mg，每12 h 1次'及鼻腔冲洗。
讨论
AIFRS的致病真菌主要为曲霉菌和毛霉菌。曲霉菌约占空气中真菌的12%，其孢子2～5 μm，易在空气中悬浮，被吸入后可引起曲霉病，肺和鼻窦最易受累。毛霉菌有极强的侵犯力和亲血管性，导致血管炎及血栓形成，引起血管闭塞和组织缺血性坏死，血管栓塞进一步加重了组织的缺氧和酸中毒，也加速了毛霉菌的繁殖和感染的扩散，并迅速形成大范围黑色坏死病灶[4]。AIFRS大多发生于免疫功能低下或缺陷的患者，最常见的危险因素是糖尿病，尤其是合并酮症酸中毒者。其他危险因素包括鼻部结构异常、长期使用抗生素、免疫抑制剂或糖皮质激素、器官移植、放疗、血液恶性肿瘤及慢性消耗性疾病等[1,5,6]。AIFRS临床常表现为剧烈头痛、发热、无力、眶周及面颊部肿胀、突眼、视力减退或眶尖综合征。可迅速累及眼眶、颅内和面部、口腔、肝、脾、肺等组织，严重者呕吐、昏迷，如得不到及时有效的治疗或患者免疫功能得不到及时的纠正，常在数小时或数天内死亡[1]。
AIFRS的诊断由危险因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学4部分组成。组织病理学仍是诊断的'金标准'。主要诊断标准指影像学检查提示鼻窦部位侵袭感染，如鼻窦侵蚀、感染突入邻近部位或颅骨基底部位的广泛破坏。次要诊断标准包括上呼吸道症状(流涕、鼻塞等)；鼻溃疡、鼻黏膜结痂、鼻出血；眶周肿胀；上颌窦压痛；硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。微生物学标准：鼻窦抽取液直接镜检、细胞学检查或培养呈真菌阳性[4]。
文中报道的2例患者，例1为老年患者，发现糖尿病病史16年，未系统治疗，早期有上呼吸道感染症状及鼻出血病史，当时未能明确诊断进行有效治疗。病情进展，患者出现面部肿胀、左眼失明累及眶尖。例2为中年男性患者，既往有糖尿病病史20年，血糖控制不佳，且有过肺真菌感染病史，早期出现头痛、鼻出血，病情快速进展，直至出现面部肿胀、眼外肌麻痹及视力丧失累及眶尖。2例患者均有糖尿病，血糖控制不佳，属于容易受到真菌侵袭的人群。并且他们病情进展迅速，都出现眶尖综合征，进行鼻窦手术后，病理检查均发现大量真菌菌丝，符合AIFRS。
眶尖是眼眶四壁后方的交汇处，内有Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ脑神经及第Ⅴ脑神经的眼支等结构通过。由于鼻窦与上述结构解剖关系密切，侵袭性真菌性鼻－鼻窦炎极易通过中间的孔裂或侵袭破坏菲薄的骨板而侵犯上述结构，引起眶尖综合征或海绵窦综合征。我们报道的2例患者均左眼视力丧失，考虑视神经(Ⅱ)受累；左侧上睑下垂，睁眼不能，眼位居中固定，各方向活动不能，左侧瞳孔大，直接、间接对光反射均消失，考虑动眼神经(Ⅲ)、滑车神经(Ⅳ)、展神经(Ⅵ)均受累，符合眶尖综合征。例1虽给予手术治疗，病情仍进行性加重，出现言语不清，右侧肢体瘫痪，双侧病理征阳性及脑膜刺激征阳性，头部CT见左侧顶叶、枕叶、脑桥低密度影。考虑鼻窦与颅底解剖关系密切，真菌侵袭颅底骨质或血管，感染侵犯颅内。例2还存在三叉神经第一支受累，考虑海绵窦亦受累。此外，例2患者存在左侧周围性面瘫，追问病史存在左耳听力减退，CT未见颞骨骨质破坏，难以确定是否与真菌感染有关。
AIFRS术后必须给予抗真菌药物治疗，首选广谱杀真菌药物两性霉素B[1]，考虑到两性霉素B的不良反应，2例患者选用伏立康唑抗真菌治疗。术后应用抗真菌药物、碳酸氢钠及生理盐水冲洗鼻腔，从而达到较长时间破坏真菌的生长环境，抑制真菌生长、繁殖的效果。
据文献报道，AIFRS病死率很高，尤其是出现眼部症状或神经功能受损表现时，病死率在90%以上[1]。例1在发病28 d死亡，例2正在随访中。我们通过对2例病例的报道，提示临床医生对于免疫功能低下、存在危险因素的患者，出现上呼吸道症状、鼻窦感染症状，应考虑到真菌感染的可能性，如出现面部肿胀、眼肌受累、脑神经损伤，应尽快进行手术，清除所有涉及的组织，进行系统性抗真菌治疗[7,8]。
参考文献略
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