转化生物信息学与风湿病的精准医疗

我是接受曾主任的要求来跟大家讨论一下转化生物信息学，那么提到转化生物信息学我们就不得不提到转化医学。转化医学的概念也美国人提出的，而且这个概念提出的时间和前提是远远早于精准医学的。转化医学这个概念提出来是跟我们整个医学研究的方法是完全相关的，那么转化医学它的存在有它的必然性。

首先我跟大家介绍一下转化医学的概念，把实验室的研究，很快的用在病人身上，这个实际上就是一个转化医学。因此从广义上来讲，凡是为了解决临床上诊断、治疗和预防问题以及人群健康促进的研究应用方面的科学都属于转化医学的范畴。

所以说转化医学是医学研究的主要形态之一。目的是使实验室的检查研究快速用在病人身上，就是我们说的B to B。就是把实验室的研究转到临床上，同时也可以把临床再转回实验室，因此这是一个双向转化的过程，它强调了临床和基础研究之间是要快速结合的。这个概念是2004年Narayan首次提出的，他提出转化医学的目的是将现有的知识转化成推动日常临床研究、医疗和公共卫生工作的应用措施。同时转化医学的过程是要发现临床中影响标准化治疗的问题，并从医疗服务和公共卫生的各个层面解决，所以转化医学的目的和精准医学是一样的，都是为了提高医疗服务的质量，改善生活质量。

在04年提出转化医学的概念后，很快就从B to B扩展成B to C，其中的C就是把一个病人拓展到一个群体，那么他的概念就更大了。就像今天早上我们的詹院士讲的，精准医学是转化医学里的一部分。在转化医学提出之后，美国的NIH设立了一个旨在推动转化医学发展的项目（即CTSA项目）。这个项目的目的就是不让我们把研究的重点全放在基础研究上，应把基础研究马上转变到临床上，让它在病人身上产生临床效应。同时不仅用在病人身上，还把范围扩大到社区，对预防疾病产生影响。这个项目推出后，在美国资助了60个医学中心，不仅是为了验证研究方式，还要实现转化医学的目标。为了促进这个项目的完成，成立了“重点功能委员会”，关注重要领域。转化医学在04年提出后，在美国发展非常快。我在两年前和院领导到美国参观他们的转化医学中心，那时候他们国家已经建立了20多个转化医学中心，各有侧重，在那里实现了很多肿瘤的精准医学的概念，只不过那时还没有提出精准医学的概念。到09年，转化医学就基本上完成了从概念到内涵的演变，它的目标就更加清晰明确，研究和过程就非常具体了。

就转化医学的整个目标而言，在于打破基础医学和临床医学、预防医学和药物研发以及健康促进的屏障，建立彼此之间的直接联系，也就是信息共享。今天上午詹院士也提到信息共享，缩短从实验室到病床的过程，将基础研究和获得的结果快速转化成临床应用，实现药物研发和保障健康，使患者和民众直接更快的受益于科研成果，推动医学的全面发展。这个概念比精准医学更靠前，不仅关系到病人本身，还关系到将来的预防和整个人群的健康。所以转化医学的目的是为了切实解决临床问题，它的问题都是从临床出发，要求基础和临床医学的大协作，同时实现从基因——疾病——药物——群体，达到预防为主，提高个体和人群的健康和生活质量。

转化医学从04年提出概念之后到09年已经发展成熟了，其成熟的一个重要标志就是美国杂志专门成立了一个Translational Medicine，主要目的是探讨和解决如何实现和实践转化医学的目标。

参与转化医学的研究主体由三方面人员组成：一、学术性的医学中心；二、政府资助或指定的研究型实验室；三、制药企业或试剂公司。

资助转化医学研究的机构是两部分：一、国家，如美国NIH、美国国家科学基金会和国防部；二、制药企业或试剂公司。

完整的转化医学的研究过程包括：提出有针对性的临床问题和流行病学问题，这个基础上，针对这个问题来研究关键机制，包括对基因组学、蛋白组学、细胞通路、代谢组学的研究，发现可能的关键机制和靶点，为寻找生物的标志物或治疗的靶点打下基础。再涉及很多干预研究，如果证明有效，就推广到临床，让病人和群体直接享受到基础研究和临床研究的成果。所以转化医学的过程包括实验室研究和有效性的研究阶段，实验室研究完成后，在理想状态下控制一切能够控制的条件，再进行临床研究，就是我们所说的新药的1、2、3期的研究。之后再进行效能的研究，就是在更接近现实世界的人群当中了解我所采用的防治手段的使用效果如何，比如在社区人群和广大病人当中来进行这方面的研究。在这个基础上，我们要考虑社会的经济效益方面的研究，另外我们还要考虑它的可应用性研究及研究成果的传播。因此转化医学研究的过程涵盖的范围比精准医学还要多。

进行转化医学的研究具备的条件：首先要具备大规模的生物样本库，这个样本库是我们整个研究的载体，包括病人的体液、组织、器官、甚至个体都是我们研究的载体，这里的个体是指人种；第二方面因素，我们有下一代高速基因测序技术（next generation sequencing），有了基因技术，才会有精准医学，它在我们基因研究中是非常大的突破。在这个基础上，我们要对基因编码的蛋白进行研究，对蛋白引起的代谢组学的体系进行研究，对标准的实验动物进行研究，建立研究病房，把我们的研究成果直接应用到人群当中。

基因测序技术研究出来后对我们的影响非常大。基因测序应用最多的是SNP,02年一年只能测出200万左右的SNPs。到了08、09年开始，每年能测到的SNPs数量达到了3000万。这么大的数据，就需要我们生物信息技术平台。正是由于我们转化医学模式的转换、新技术的出现，使以前靠人力完成的简单计算这种医学模式已不能满足我们的要求，所以随着转化医学的出现，转化信息学就应运而生了。信息技术可以帮助在临床上实现基础研究信息系统、研究活动管理系统、临床信息系统的整合和提炼。所以说信息技术是帮助我们联系从基础到临床一个非常重要的桥梁。

在转化医学中，包括临床的基因组学的研究，是我们的分子、基因的基础研究。在此基础上，我们有基因组学的医学，这就体现在病人身上。我们还会用到药物的基因组学和遗传的流行病学。在这个过程，我们需要信息手段的支撑。这种手段就是生物信息学，如果转到临床上就叫健康信息学。这个中间的跨度就需要用转化生物信息学这种手段实现，来处理大量信息后用在病人身上。这里提到的基因组学的医学就是个体化医学，就是我们经常提的精准医学的概念，因此精准医学就是转化医学的一部分。

转化生物信息学的概念是2008年提出来的，它是一门通过研发及应用信息学技术支持及驱动基础医学研究与临床医学研究对接的科学。它主要研究从基因型分析向疾病表型研究对接的信息工具集开发及应用，建立从基因测序到临床数据对接的平台。它需要利用计算机模拟、仿真等技术，建立数字化疾病与临床研究模型。前面我们提到转化医学会产生非常大的数据，因此转化生物信息学的关键技术包括了大数据的存储、整合、分析、挖掘及可视化展现等。所以说转化生物信息学是支撑转化医学研究的一种非常重要的手段。

转化生物信息技术实现了对转化医学全生命周期的支撑。比如我们二代基因测序技术出现后，产生了大量信息，靠人力是无法处理的，这就需要我们转化生物信息技术利用数学模式和云计算技术，将基因组学、蛋白组学及代谢组学数据整合、分析，建立生物系统平台。结合临床信息系统，对疾病表型分析，利用交互式分析技术，建立疾病模型。再过度到新药开发，最后完成整个从基础到临床的转化。在这里面过程的每一步都需要信息技术的支撑，没有信息技术的建设和支撑，这些工作是没有办法完成的。

为了满足转化医学的研究，应用了很多研究平台的软件。首先在基因研究方面，有基因研究平台软件。比如美国NCI的GEO(基因表达和杂交微阵列数据仓库)、英国EBI的ArrayExpress（基于基因表达数据的微阵列公共知识库，目的是存储被注释的数据，包含多个基因表达数据集和与实验相关的原始图像集）和美国Standford大学建立的SMD（存储微阵列实验的原始数据、归一化数据和对应的图像文件）。这些数据是为了让大家共享前人所有研究成果，真正实现数据共享，同时促进基因学发展。

在基因的基础上，我们要进行蛋白组学与分子的研究，欧洲有很多这种平台。比如最出名的European Molecular Biology Laboratory和EuropeanBioinformatics Institute(EMBL-EBI)共同创建的EBI PRIDE(ProteomicsIDEntifications) 。它是一个蛋白组学数据的储存仓库，包括蛋白和肽的识别、蛋白和翻译后修饰数据处理、一些蛋白空间支持系统。这个蛋白空间支持系统对我们通路的研究是非常重要的，缩短了我们研究的盲目性，使研究更具有针对性。

另外，还有一种连接基因研究与临床表型（现）的平台软件。这个软件是更直接的实现我们转化医学的手段。NCBI（美国的肿瘤研究所）是一个基因型和表型研究的数据库，一部分是收集有关基因型与表型研究的研究结果并公布，包括GWAS研究结果、临床表现、分子诊断技术、以及基因型与临床表型之间的相关性研究；另一部分提供了研究基因型与临床表型之间相关性分析工具。

同时，我们需要将药物与疾病联系起来的软件，这就有了SMPDB数据库。它是一个可视数据库，包含了人类特有的618个分子代谢通路。它的目的是为了支持代谢、转录组学、蛋白组学等细胞通路的研究，以及体系通路的研究，最终目的是为特异靶向药物的研发提供基础数据。

药物的有效性是一方面，另外药物的安全性也是十分重要的。因此还有一种药物毒性与疾病通路数据库T3DB（The Toxin and Toxin TargetDatabase）。这个数据库会告诉我们药物会产生哪些不良反应，之所以会有不良反应是因为有靶部位或靶器官。在开发药物时，我们就需要避免药物对我们的靶器官产生损害。通过这个软件我们可以知道，我们在研发出药物时，其作用靶部位的资料，会产生哪些不良反应，所以对于我们预测不良反应，开发药物时，这是一个非常好的平台。同时这个平台与我们人类蛋白组学数据库（HMDB）和DrugBank系统进行整合，用于预测毒理代谢途径、药物相互作用、毒副作用警示，对于新药开发有十分重要的辅助作用。

在提出转化生物信息学这个概念至今，转化生物信息学的平台已经有一些雏形了。其中包括美国NIH建立的涵盖整个生物医学研究的转化生物信息学资源库BTRI，以及斯坦福大学创建的转化医学信息平台STRIDE（Stanford TranslationalResearch Integrated Database Environment）。后者由三部分组成：一部分是临床数据仓库，包括自1995年Standford医学中心诊治的1300万患者的临床数据；另一部分是科研与数据管理、开发与应用平台；最后包含了生物样本库管理系统。

还有肿瘤转化医学研究平台，比如恶性肿瘤研究软件平台TCGA，这个平台是由美国国立癌症研究中心（NCI）和美国人类基因组研究所（NHGRI）资助。此外，还有杜克大学癌症中心（DCCC）与SemanticBitsLLC合作开发的caTRIP系统，它的目的是为了整合基础研究中的有关恶性肿瘤的分子学研究与临床研究数据与系统，进行统一的数据存储，同时打通不同研究机构之间的信息系统壁垒，实现数据的共享与高效利用，这是一个非常好的有关恶性肿瘤的研究平台。

上面讲述了转化生物信息学，那么转化生物信息学与风湿病的精准医学有什么样的联系呢？再回过头看精准医学，精准医学最基本的概念就是来自个体化医疗。转化医学比精准医学的范围更大，即精准医学是转化医学研究的重要内涵。

我个人认为转化医学是迈向精准医学的必经之路，因为没有这个过程，我们很难实现个体医疗。而且，转化医学是将循证医学与个体化医疗、精准医学整合的纽带，所以如果我们想进行精准医学，必须从转化医学做起。

所以风湿病想迈向精准医学，有必要建立转化医学研究体系。另外，我们还要建立大协作，不仅要全国协作，聚集全国资源，发挥我国患者数量众多的优势；还包括跨学科，与基础医学研究人员协作及相关学科的协作；另外还需要跨国，进行人群的比较研究，才能让我们对基因的认识达到更高的深度。同时我们还要建立一个大生物样本库，包括基因样本、血清、其他体液、甚至器官样本库，这对我们实现精准医学非常重要。我们还要建立按病种分类的注册数据库、临床研究方案管理系统及临床研究资源共享数据商场。与我们的电子病例和各中心的数据进行整合，最后实现我们全国的大协作，把我们的风湿病推向一个精准医学的高峰。

谢谢大家。