荆州刺史殷仲堪派殷遹率七千水军到达西江口防守，桓玄派郭铨和苻宏（苻坚之子，曾为前秦太子，苻坚兵败被擒后，苻宏因为国内遍地皆反走投无路投奔了东晋，成了桓玄的部下。）进攻他，殷遹不敌败走，桓玄驻扎在巴陵，吃的是殷仲堪留下的粮食。殷仲堪派杨广和自己的侄儿殷道护等人抵抗，又被桓玄打败，江陵一带大为震惊恐慌。
殷仲堪所在的江陵城中缺乏粮食，士兵们只能靠胡麻来充饥。桓玄乘胜到达零口，距离江陵只有二十里的距离。殷仲堪急忙写信请杨佺期前来救援自己，杨佺期却说：“江陵没有粮草，用什么来对付敌人，你可以屈尊到我这里来，我们一起据守襄阳。”
殷仲堪只想保全自己的部队和地盘，不打算放弃自己的属地到别处流亡，于是欺骗杨佺期说：“最近我们征集到了许多粮草，已经有所储备了。”
杨佺期相信了他，率领精壮步骑八千人，兵强马壮，铠甲铮亮发光，到达江陵后，殷仲堪却只能用一些米饭来犒赏他的军队。杨佺期十分生气地说：“这一次必败无疑了！”连殷仲堪也不去会见，便与他的哥哥杨广一起向桓玄发动进攻。
桓玄害怕他的锐气，把部队退到马头。第二天，杨佺期又带兵紧急攻打郭铨，几乎都要抓到郭铨了，恰好赶上桓玄的兵马来到，杨佺期军队大败溃散，他一个人骑着马逃奔襄阳，殷仲堪也逃奔酂（cuo）城。
桓玄派遣冯该追捕杨佺期和杨广兄弟，把他们全部抓住杀掉了，又把他们的人头送到建康。杨佺期的弟弟杨思平、堂弟杨尚宝、杨孜敬逃到蛮族地区。殷仲堪听说杨佺期已经死了，无心恋战，带着几百人想要去投奔长安，走到冠军城时，冯该带兵追上并把他抓了起来，回到柞溪，逼迫他自杀，并且杀死了他的侄子殷道护。
殷仲堪信奉天师道，向鬼神祈祷祭祀从不吝惜钱财，对周济急需帮助的人却过于小气。他喜欢用一些小恩小惠来取得别人的欢心，但功于心计，使用计谋过于频繁，又缺乏远见卓识和雄才大略，所以才导致惨败身亡。
殷仲堪逃走的时候，没有一个来送行的人，只有罗企生一个跟他走。罗企生路过家门时，他的弟弟罗遵生说：“我们现在这样分别，你不和我握一下手吗？”
罗企生把马转过来，伸手给弟弟，罗遵生非常有力，把他从马上拉了下来，说：“家里还有年迈的母亲，你要跑到哪里去？”
罗企生流着泪说：“今天这事，我是一定要去死了，由你供养老母，不会失去儿子的孝道。我们一家之中，既有忠于主上的，也有尽孝道的，还有什么可以遗憾的呢？”
罗遵生把他抱得越发紧了，殷仲堪在路上等着，看到罗企生根本没有挣脱的希望，就独自骑马走了。
桓玄到达荆州的时候，荆州的人士没有不去拜访的，只有罗企生一个人不去，却在料理殷仲堪家里的后事。有人说：“你这样做，一定会大祸临头！”
罗企生说：“殷侯待我以国士，我只是被弟弟牵制，才不能跟他一起去杀那些丑恶的叛逆之徒，现在还有什么脸面去桓玄那里乞求保全性命呢！”
桓玄听闻了这番话，很是生气，但他又想收服人心，于是对待罗企生一直很好，他先是派人告诉罗企生说：“你如果向我道歉，我就会放过你！”
罗企生却说：“我是殷仲堪手下的一员官吏，殷仲堪失败，我不能救助他，还有什么可以道歉的呢？”
桓玄这才把他抓了起来，又派人去问罗企生还有什么话想说，罗企生说：“晋文帝杀了嵇康，他的儿子嵇绍却是晋朝的忠臣，我只向你请求，留下我的一个弟弟，让他侍奉我的老母！”桓玄于是杀了罗企生，而赦免了他的弟弟。
桓玄在攻克了荆州、雍州之后，向朝廷上疏请求管辖江、荆二州。朝廷下诏，任命桓玄都督七州诸军事、荆州刺史，但是把江州给了桓修。桓玄再次上疏，坚持要求兼管江州，于是朝廷只得提升桓玄督八州军事，再兼任江州刺史。
桓玄又任命自己的哥哥桓伟为雍州刺史，侄儿桓振为淮南太守，朝廷也不敢拒绝。
东部的谢琰屡战屡胜，他在将孙恩逼得逃往海岛后，心中升起了轻敌之心。朝廷因为他资深望重，命他镇守会稽，但他既不抚慰百姓，又不整顿装备。手下的将领都劝告他说：“孙恩为首的盗贼近在海边，正在窥探我们的态度，我们是否应该给他们提供一个悔过自新的机会呢？”
谢琰嗤之以鼻，说：“苻坚的军队有百万之多，还不是在淮南的淝水落得个送死的下场，孙恩这个小小的蟊贼，惨败之后逃到海中，怎么还能跑出来呢？如果他真的回到陆地上来，那是老天爷准备杀他了。”（谢琰在淝水之战中带领晋军以少胜多，因战功被封为望蔡公。）
谢琰不知道的是，孙恩海上叛乱被后世称为“中原海寇之始”，他为后来的海盗活动提供了经验，后人常称海盗为孙恩，孙恩即海盗的代名词，可见其影响力之深远。
不久之后，孙恩果然带兵进犯浃口，进入余姚，攻破了上虞，进军到了邢浦。谢琰派参军刘宣之把他打败，孙恩退了回去。
没有几天，孙恩又重新进犯邢浦，上党太守张虔硕在作战中失败，孙恩乘胜纵深向会稽城挺进。部将都认为应该严密防守，在南湖设水军列阵，并分派伏兵突击来袭的叛军，然而谢琰都没有听从。
孙恩的军队到达会稽城时，谢琰正准备吃饭，他不慌不忙地说：“我消灭了这个贼盗之后再回来吃饭。”然后跨上战马，出城迎战。他先派遣桓宝为前锋，杀敌甚多。但后来谢琰在河塘之间的窄路行军时，被孙恩在船舰中射箭攻击，当时谢琰帐下都督张猛从后砍谢琰的马，谢琰堕地被杀死，二个儿子谢肇和谢竣同时遇害。
吴兴太守庾桓害怕当地的百姓再次响应孙恩，一连杀死了几千名百姓。孙恩掉转方向进犯临淮，朝廷震惊，派遣将军桓不才、孙无终、高雅之等前去抵抗。
高雅之与孙恩在余姚交战，高雅之大败，向山阴逃跑，士兵战死的有十分之七八。朝廷再下诏，任命刘牢之统帅兵众前去攻击孙恩。猛将刘牢之出马自然是不同凡响，孙恩战败被迫逃回大海，刘牢之于是在上虞驻扎，并派遣刘裕去戍守句章。
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