张海松 吴朝 翻译 徐道妙 校对
摘要
背景：平衡晶体液与生理盐水均可用于危重成人患者有液体治疗，但我们尚不知晓哪种液体可获得较好的临床结局。
方法：我们在一家学术中心的五个重症监护病房（ICU）开展了一项实践性、群组随机、多重交叉临床试验；根据患者所入住监护病房随机分组，我们将15,802例成年患者分组，分别接受生理盐水（0.9%氯化钠）或平衡晶体液（乳酸林格液或复方电解质注射液）治疗。主要结局是30天内的主要肾脏不良事件—任何原因引起的死亡、新增的肾脏替代治疗或持续性肾功能不全（定义为肌酐水平升高至≥基线水平的200%）等的复合结局—所有结果在出院或30天时截尾，以先到者为准。
结果：在平衡晶体液组的7942例患者中，1139例（14.3%）出现主要肾脏不良事件，而生理盐水组7860例患者中有1211例（15.4%）出现不良事件（边缘比值比0.91，95%置信区间[ CI]，0.84~0.99；条件比值比0.90；95% CI，0.82~0.99；P=0.04）。平衡晶体液组30天时院内死亡率为10.3%，生理盐水组为11.1%（P=0.06）。新增的肾脏替代治疗的发生率分别为2.5%和2.9%（P=0.08），持续性肾功能不全的发生率分别为6.4%和6.6%（P=0.60）。
结论：在危重成人患者中，与静脉输入生理盐水相比，静脉输入平衡晶体液可降低任何原因导致的死亡、新增的肾脏替代治疗或持续肾功能不全的复合结局的发生率。（由范德比尔特临床和转化研究所[Vanderbilt Institute for Clinical and Translational Research]等资助；SMART-MED和SMART-SURG在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02444988和NCT02547779。）
简介
重症监护时通常需要静脉输入晶体液，但晶体液成分是否影响预后仍未得到解答。既往，0.9% 氯化钠（生理盐水）一直是最常用的静脉输入液。但数据表明，静脉输入生理盐水可能与高氯性代谢性酸中毒、急性肾损伤和患者死亡相关。电解质成分接近血浆的晶体液（平衡晶体液，如乳酸林格液或复方电解质注射液）作为生理盐水的替代品被使用得越来越多。几项观察性研究和一项前后对照试验表明，平衡晶体液与较低的急性肾损伤、肾脏替代治疗和死亡的发生率相关。然而，在两项试点试验中，并未报告平衡晶体液组和生理盐水组之间的任何预后指标存在显著差异。
为了确定等渗晶体液成分对危重成人患者临床预后的影响，我们进行了等渗液和主要肾脏不良事件试验 (SMART)，该试验将内科(SMART-MED)和非内科(SMART-SURG)重症监护病房(ICU，intensive care unit)患者使用平衡晶体液及生理盐水的情况进行了比较。我们假设，与生理盐水相比，平衡晶体液可降低死亡、新增的肾脏替代治疗或持续肾功能不全的发生率。
方法
实验设计与监督
我们开展了一项实践性、非盲、群组随机、多重交叉临床试验，纳入了 2015 年6月1日至2017年4月30日期间入住Vandderbilt大学医学中心的5个 ICU 的危重成人患者，比较了平衡晶体液和生理盐水的应用情况。该试验获得了Vandderbilt大学机构审查委员会的批准，但并未进行知情同意，并在试验开始前在线注册，并由独立的数据和安全监控委员会监督。试验方案和统计分析计划在入组结束前公布在nejm.org网站。所有研究人员保证数据的准确性和完整性以及试验过程中对既定方案的执行度。
试验地点及患者群体
所有在试验期间转入 ICU 的成年患者（18 岁或以上）均在其转入本科室时入组。入组患者出院后如果再次因病转入本次实验的ICU，则有资格再次作为入组患者参与。我们在敏感性分析中评估了个体患者重复住院治疗造成的影响。从急诊科转入非 ICU 病房的患者则参加另一项独立的试验（比较急诊科患者应用生理盐水与乳酸林格液或复方电解质注射液的研究 [SALT-ED]），其中比较平衡晶体液和生理盐水的成年患者均为非重症患者。该试验结果也报道在本期刊上。
随机化
试验期间的每个月，参与的 ICU 被分配使用平衡晶体液或生理盐水进行等渗晶体液的静脉输入。每个ICU 会被随机分配在偶数月使用生理盐水，奇数月使用平衡晶体液，或得到相反的结果。为了协调 ICU 与急诊室和手术室之间晶体液的使用，将接纳大多数急诊患者的3个 ICU 和接纳大多数手术室患者的2个 ICU 放在一起进行随机分组。患者本人、临床医生和研究人员都知道分组安排。
治疗
当患者需要静脉输入等渗晶体液时，生理盐水组接受 0.9% 氯化钠溶液，而平衡晶体液组则根据治疗临床医生的偏好接受乳酸林格氏液或复方电解质注射液。电子病历系统内的电子顾问将试验情况告知药房的药剂师，询问指定晶体液的相对禁忌症，如果不存在，则指导药房提供指定的晶体液。使用平衡晶体液的相对禁忌症包括高钾血症和脑损伤。管床医生确定高钾血症或脑损伤的严重程度，在这种情况下将使用生理盐水而非平衡晶体液。当临床医生认为患者的安全治疗需要其他种类晶体液时，也可以从药房获得未在本次实验方案中的晶体液。
此次试验需与急诊室和手术室协调，以便在可行的情况下，使转入参与的 ICU 或在 ICU 停留期间接受手术干预的患者接受分配给该 ICU 的晶体液。由于入组患者持续应用晶体液输入，故我们排除了应用洗脱期的步骤，并且从上一次出ICU到第二次转入 ICU 的患者可能已经接触过这两种类型的晶体（第一次转入ICU期间）。在预先指定的敏感性分析中已评估重复暴露的影响。
数据采集
我们在常规护理记录本中或从电子健康记录中以电子方式收集并提取相关数据。这些数据包括入组前肾功能指标、人口统计学特征、诊断结果、院内死亡预测风险、静脉输液和血制品处方单、血浆电解质相关信息和肌酐值、接受肾脏替代治疗以及出院时生命状态等信息。由不知道分组情况的研究人员进行纸质图表审查，以确认患者接受肾脏替代治疗的情况，并确定新发肾脏替代治疗的适应症。
预后
主要结局是30天内的主要肾脏不良事件—任何原因引起的死亡、新增的肾脏替代治疗或持续性肾功能不全（定义为肌酐水平升高至≥基线水平的200%）等的复合结局—所有结果在出院或30天时截尾，以先到者为准。国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所急性肾损伤临床试验工作组建议，在3 期试验中，使用30 天内发生的主要肾脏不良事件作为以患者为中心的预后指标。我们使用先前描述的分层方法确定了基线肌酐值，应用此方法时，住院前一年获得的肌酐值优先于转入 ICU 前获得的院内测量值。当没有可用的入组前测量值时，基线肌酐值使用先前描述的三变量公式予以估算。入组前接受肾脏替代治疗的患者不符合新增的肾脏替代治疗或持续性肾功能不全的标准，但如果他们在院内死亡，则可能符合主要结局定义。
次要结局包括转入 ICU 前或转入后 30 天或 60 天的院内死亡率，以及入组后28天内的无机械通气天数、无呼吸机应用天数、存活天数和无肾脏替代治疗天数。次要肾脏预后指标包括新增的肾脏替代治疗、持续性肾功能不全、肾脏疾病中定义的2期或更高阶段的急性肾损伤：改善肌酐水平的全球预后标准、住院期间的最高肌酐值、从肌酐基线值到最高值的变化，以及出院前的最终肌酐值。
统计分析
关于样本量合理性的完整细节已在先前报告。最初，根据先前的文献报道，假设生理盐水组30天内发生主要肾脏不良事件即主要结局的发生率为22.0%，我们计划在60个单位月（5个ICU 12个月）期间纳入 8000 例患者，以检测主要结局中 12% 的相对组间差异。随后在实验开始前一年，我们获得了参与试验的 ICU 患者的观察数据。这些数据表明生理盐水组的主要结局发生率约为 15.0%。为了保证数据有足够的相对组间差异，我们与数据和安全监测委员会合作，将试验持续时间增加到82个单位月。82个单位月内纳入的约 14,000 例患者，在I 类错误率为 0.05 的情况下，检测主要结局的相对差异为 12%（绝对差异为 1.9 个百分点），将提供 90% 的效力。数据及安全监察委员会进行了两次中期分析。
以意向治疗的方式在每位患者的住院水平进行分析。连续变量以均值和标准差或中位数及四分位数间距报告；分类变量以频率和比例报告。
初步分析比较了平衡晶体液组和生理盐水组主要结局的发生率，采用了一种广义、线性、混合效应模型，包括了固定效应（分组、年龄、性别、种族、入院来源、机械通气状态、血管加压药的使用、脓毒症的诊断和创伤性脑损伤的诊断）和随机效应（患者转入的 ICU）。 同时报告条件性（ICU 水平）和边缘性（人口水平）影响。
预先指定的二级分析采用了类似的方法。首先，我们比较了试验组之间的次要结局。其次，我们根据 ICU 类型、转入患者来源、接受机械通气、接受血管加压药、脓毒症或创伤性脑损伤的诊断、基线肾功能、预计院内死亡率及30天内的等渗晶体液用量进行了亚组分析。第三，我们使用替代方法进行了敏感性分析，以解决基线肌酐值数据缺失的问题。第四，我们根据晶体液的用量进行了敏感性分析，将交叉因素考虑在内，并将分析限制在每位患者第一次转入 ICU 时。组间比较其他时，连续变量使用 Mann-Whitney 秩和检验，分类变量使用卡方检验。
考虑到中期分析，设定双侧 P 值小于 0.048 表明主要结局具有统计学意义。所有其他分析均被视为假设已形成。在14个次要结局中，仅偶然观察到至少一个次要结局的 P 值小于 0.05 的可能性为 51.2%。所有分析均使用统计软件R（ 3.3.0 版）进行，并在入组结束前发布了预先指定的分析代码。
结果
基线数据特征
共有来自5个 ICU 的 15,802 例患者参加了试验。中位年龄为 58 岁，57.6% 为男性。超过1/3的患者在入组时接受了机械通气，1/4接受了血管升压药。平衡晶体液治疗的患者（7942 例患者）与生理盐水治疗的患者（7860 例患者）之间的基线特征无显著差异（表1）。
液体治疗及电解质
由于协调了急诊室和手术室的液体治疗与患者转入 ICU 后的液体治疗，因此患者在ICU前后接受的液体治疗大部分一致。从 ICU转入到出院或入组30 天内（以先出现者为准），平衡晶体液组接受平衡晶体液输入量中位数为 1000 ml（四分位数间距，0-3210），生理盐水组0.9%氯化钠输入量中位数为 1020 ml（四分位数间距，0-3500）（图 1）。只有平衡晶体液组中的426 例患者 (5.4%) 和生理盐水组中的 343 例患者 (4.4%)接受了任意体积的未分配晶体液输入，因为其在ICU的停留时间超过了一个单位月。两组患者静脉输入的非等渗液、血制品或药物剂量无显著差异。
与生理盐水组相比，平衡晶体液组血浆氯化物浓度大于 110 mmol/L（24.5% vs. 35.6%，P<0.001）或血浆碳酸氢盐浓度小于 20 mmol/L（35.2 % vs. 42.1%，P<0.001）的患者比例更低。接受大量等渗晶体液输入的患者的氯化物和碳酸氢盐浓度的组间差异更大。
主要结局
平衡晶体液组的 1139 例患者 (14.3%) 和生理盐水组的 1211 例患者 (15.4%) 发生了严重肾脏不良事件（边缘比值比为0.91，95% CI，0.84 -0.99；条件优势比为0.90，95% CI为0.82-0.99；P=0.04）（表2，图3）。六项预先指定的敏感性分析的结果相似：第一项仅限于在入组后 72 小时内接受 500 mL或更多等渗晶体液的患者，第二项排除在分配给ICU使用液体种类的前一周入院患者，第三项排除了在 ICU 之间转移或交叉转入留置在 ICU 的患者，第四项仅包括每位患者第一次转入 ICU，第五项解决了基线肌酐值数据缺失的问题，第六项使用了替代建模方法（所有敏感性分析的比值比在0.87-0.93之间）。在预先指定的亚组分析中，平衡晶体液组和生理盐水组的主要结局发生率在接受大量等渗晶体液的患者和脓毒症患者中的差异更大（图 3）。在脓毒症患者中，平衡晶体液组的 30 天住院死亡率为 25.2%，生理盐水组为 29.4%（调整后的比值比为0.80；95% CI为0.67-0.97；P=0.02）。
次要结局
平衡晶体液组共有 818 例患者（10.3%）在出院前和转入 ICU 后 30 天内死亡，生理盐水组有 875 例患者（11.1%）（P=0.06）（表 2）。平衡晶体液组和生理盐水组各有 189 例患者（2.5%）和 220 例患者（2.9%）有新增的肾脏替代治疗（P=0.08）。急性肾损伤的最高分期和持续性肾功能不全的发生率在各组之间没有显著差异（表 2）。
讨论
尽管在临床实践中，生理盐水和平衡晶体液已经使用30多年，但很少有试验探讨过晶体液成分对临床预后的影响。在临床前模型中，据报道生理盐水的高氯化物会导致高氯血症、酸中毒、炎症、肾血管收缩、急性肾损伤、低血压和死亡。在健康志愿者中进行的研究表明，生理盐水可能通过氯化物介导的肾血管收缩降低肾灌注。在危重成人患者中进行的观察性研究表明，与平衡晶体液相比，生理盐水出现急性肾损伤、需进行肾脏替代治疗和死亡的发生率更高，尽管各项研究结果不一致。尽管临床结果的效力不足，但最近的两项涉及危重成人患者的试点试验中，平衡晶体液可导致患者死亡率的绝对差值改善1个百分点。
目前实验显示，使用平衡晶体液而不是生理盐水导致主要结局中支持平衡晶体液使用的绝对差值为 1.1 个百分点。这一发现与在非危重成人患者中同时进行的 SALT-ED 试验的结果一致。尽管在当前试验中，实现的效果大小在差值百分比上来看并不明显，但如果我们将使用平衡晶体液的数据应用于每年转入ICU治疗的超过 500 万例患者，死亡、新增的肾脏替代疗法或持续性肾功能不全的减少量可能是巨大的。我们的结果表明，每 94 例入住 ICU 的患者中，使用平衡晶体液而不是生理盐水可以防止 1 例患者需要新增的肾脏替代治疗、出现持续性肾功能不全或死亡。此外，对于脓毒症和接受大量等渗晶体液的患者，平衡晶体液和生理盐水之间的预后差异似乎更大。
液体成分是否适合可能取决于其使用适应症和患者个体状况。考虑到平衡晶体液的相对低渗性可能会增加脑损伤患者的颅内压，因此无论试验组如何，我们都会系统地向临床医生提供对脑损伤患者给予生理盐水的选择。因此，我们的结果不能用于指导是否应在创伤性脑损伤患者中使用平衡晶体液。
我们的试验有几项优势。大样本量提供了足够的统计能力以检测患者预后指标的微小差异。与之前在危重成人患者中比较平衡晶体液和生理盐水的每项试验一样，我们的试验分组是在 ICU 层面进行的。本次试验设计允许在每位患者的危重疾病早期输送指定的晶体液。将所有院内转入 ICU 的成年患者入组，并允许管床医生在临床监护期间应用指定的晶体液，可最大限度地减少选择偏差并提高结论的可推广性。
本次试验也有几项局限性。在单一学术中心进行研究的设计方式限制了结论的普遍性。管床医生知道指定晶体液的组成和各ICU 的分组信息。死亡和肌酐值是客观性结果指标，但临床医生开始肾脏替代治疗的决定可能容易受到治疗习惯的影响。出院时的审查数据收集可能会低估30天内死亡的真实发生率，并可能高估30天内持续性肾功能不全的真实发生率。基于氯化物引起的器官损伤或酸中毒的假设机制，我们将乳酸林格液和复方电解质注射液放在一起评估，该试验并未告知在两者之间进行选择。
总之，在危重成人患者中，与静脉输入生理盐水相比，静脉输入平衡晶体液可降低任何原因导致的死亡、新增的肾脏替代治疗或持续肾功能不全的复合结局的发生率。
中南大学湘雅医院
重症医学科
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