摘要
即将更新的世界卫生组织（WHO，2016）造血肿瘤分类将“伴胚系易感性髓系肿瘤”作为一个新的临时诊断性病种。这一名称用来指一些在使患者易于发生髓系肿瘤的体质性突变的情况下发生的急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征病例。对于诊断病理学家，认出这些病例，确定诊断将需要熟练掌握临床遗??传学和分子学技术。本文简要综述这一新WHO临时病种，包括对临床实践的策略。
关键特征
●某些髓系肿瘤病例与易感性胚系突变相关，而且世界卫生组织（WHO）新修订的分类将此类病例特别作为一种临时诊断病种。
●某些伴胚系易感性突变的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）病例与特定的临床表型相关，而其他病例可能无任何迹象，因此需要提高警惕。
●识别出这些病例的真正的遗传学基础，对于正确的临床管理和随访非常重要。
概述
在诊断病理学的各领域中，血液病理学领域一直是分子遗传信息应用到恶性肿瘤分类中的佼佼者。从1960年费城染色体的发现开始，到PML-RARA融合作为急性早幼粒细胞白血病特征的识别，遗传学所见已经与髓系肿瘤的理解和分类的进展密切相关。在2001年发布的造血和淋巴组织肿瘤WHO分类中，遗传学的重要性得到承认。在2008年修订版WHO分类中，延续了这种趋势，建立用遗传特征（例如，临时病种AML伴NPM1突变）或临床病史（例如，治疗相关髓系肿瘤）定义的AML类别。
即将发布的WHO分类版本继续突出遗传和临床资料在髓系肿瘤诊断中的中心作用，例如，新增临时诊断类别“伴胚系易感性髓系肿瘤”。这些病例伴有胚系遗传的或新生的突变，患者发生髓系肿瘤，特别是MDS或AML的可能性明显增加。因此，这些病种的定义和特征是可见特定的遗传和临床表型。这些突变和综合征是罕见的，因此，有些在现行日常病理实践的范围之外。本文提供这一新的诊断区域的基本内容。由于在写这篇文章的时候WHO仍在最终的修订中，笔者强烈建议最终的诊断考虑和术语以即将公布的分类为准。
学习这一新类别时，首先的问题可能是，“为什么要为这些病例设立特别的临时诊断类别？也许这些病例只是正巧发生在遗传易感性个体中的普通MDS或AML,NOS病例。”负责修订WHO的顾问委员会认为，在这一情况下发生的MDS/AML，其遗传学和临床特征独特，应予以区分。尤其是，这些病人的治疗以及其他方面的临床管理常需要用特殊的方法。
例如，在MDS病例中，胚系易感性突变患者预后往往较差，如果以传统的诊断和风险评估工具，如修订的国际预后评分系统，则反应不出。（这些预测系统排除了有已知潜在遗传易感性的MDS病例。）有MDS和某些类型的胚系易感性的患者可以从早期造血干细胞移植中受益。此外，经典的遗传性骨髓衰竭症（bonemarrow failuredisorder，BMFD）情况下发生的MDS，患者经常在年轻时表现为低增生性骨髓。非综合征的MDS患者，免疫抑制疗法反应较好。然而，在BMFD情况下，免疫抑制治疗无效，且可能有害，可增加并发感染的风险。
伴胚系易感性突变的MDS/AML病例经常具有独特的非造血系统表现，在这一点上与典型的散发MDS和AML也不相同。例如，范可尼贫血患者发生其它实体瘤的风险大大增加，45岁??发生非造血肿瘤概率高达75％。在先天性角化不良的病程中，可出现各种不同的非造血病理的临床事件，包括食管狭窄、股骨头缺血性坏死、肺纤维化和视网膜剥离。胚系GATA2突变患者，除了容易发生肺泡蛋白沉积症外，可能容易感染非结核性分枝杆菌，如鸟分支杆菌复合群，或其他条件致病菌。RUNX1、ANKRD26或ETV6突变的患者可能由于血小板功能异常，出现与血小板数量不相称的流血不止现象。由于AML或MDS的诊断可能是这些潜在综合征的最初呈现的迹象，如果归类为MDS或AML非特定类型，往往低估了这些患者完整的临床表现并可能丧失必要的随访。伴胚系易感性突变髓系肿瘤患者随访共同的一个重要方面是由认证的遗传咨询师和/或遗传学家作出的正规的遗传学咨询，包括考虑对亲属的风险评估。
最后，在一些胚系易感性突变相关的AML/MDS病例中，可能需要特殊的治疗方法。BMFD患者的特点是基因毒性应激敏感性增加，在异体骨髓移植之前要用非清髓性方案进行预处理。由于致病突变的家族性，亲缘干细胞供者需额外审查。潜在的亲缘供者有必要筛选问题基因，避免供者有同样缺陷。有些父母考虑和/或进行胚胎植入前遗传学诊断，以提供可移植的无突变干细胞。如果存在一种胚系易感性突变，一些临床医生可能会考虑异基因移植还有清除造血区突变细胞的额外优势。移植后需特别注意的包括范可尼贫血中移植物抗宿主病和Shwachman-Diamond综合征中心脏毒性的发生率较高。由于这些患者临床管理上独特的挑战性，一些专家主张，他们最好在有胚系突变患者诊疗经验的国家转诊中心治疗。希望WHO认可的临时诊断病种将利于发现这些患者并得到最佳治疗。
什么是伴胚系易感性突变相关的特定髓系肿瘤？
有3种主要的伴胚系易感性突变相关髓系肿瘤类型（表1）。第一种突变往往以“纯”家族性MDS和AML相关，没有明显的非造血系统病理。第二种MDS/ AML易感性突变伴有血小板异常。第三种MDS /AML病例发生于定义明确的临床遗传综合征，包括那些具有骨髓衰竭特征者。下面简要描述这组疾病中每个病种的关键基因和诊断特征。
表1 预期的WHO定义的?临时伴遗传易感性髓系肿瘤
WHO分类将临时承认两种临床表现髓系肿瘤为主，无其他显著表型异常的胚系易感MDS/AML。
伴胚系CEBPA突变急性髓系白血病
伴CEBPA突变家族性AML的特征是CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）a基因胚系突变，该基因编码一种粒细胞生成所必需的髓系转录因子。在散发性AML病例中CEBPA往往有获得性体细胞突变，在这种情况下双等位基因突变预后良好。双等位基因突变通常分别影响蛋白N-端和C-端区域。家族性病例的特征也是CEBPA双等位基因突变，其中1个突变的等位基因在胚系出现，并且如Knudson-2次-打击假设，获得第二个突变的等位基因作为二次打击致使发病。在2个等位基因中，N端的突变通常在胚系中发现。
家族性和散发性的CEPBA突变病例有一致的形态和免疫表型特征。因此，从临床上和根据原始细胞的初始分子学分析的结果上可能无法区分家族性与散发性的AML伴CEPBA突变。因为家族性AML伴CEBPA突变被认为以常染色体显性遗传的方式遗传，几乎完全外显，所以仔细地调查家族史可揭示亲属有髓系肿瘤，并引起遗传性突变的怀疑。所有CEBPA双等位基因突变的病例均应考虑胚系易感性突变的可能。胚系标本（首选皮肤活检）突变分析可明确区分CEBPA的体细胞突变与胚系细胞突变。
一些研究筛查大量AML患者的体细胞和胚系CEPBA突变，提供了这些病例胚系CEPBA突变的发生率。虽然在5％～14％的细胞遗传学正常的AML病例中检测到CEBPA突变，约在7％～11％的CEPBA双突变病例中有一个突变发生于胚系，在细胞遗传学正常的AML中CEBPA胚系突变大致发生率为0.4％～1.5％。平均发病年龄在24.5岁（1.75～46岁）。有数据表明，伴突变CEBPA的家族性AML患者可能更容易复发。不过预后似乎仍好，在一个系列的研究中，尽管多次复发，10年总生存率达67％。在复发时，克隆显示与原始克隆无关的新的二次打击CEBPA突变，提示疾病的复发和演化的独特模式强调了需要正确认识这一实体。
伴胚系DDX41突变髓系肿瘤
DEAD（天冬氨酸-谷氨酸-丙氨酸-天冬氨酸）盒多肽41基因（DDX41）编码的蛋白似乎充当一种RNA解旋酶在剪接体中发挥作用。因此，最近被证明DDX41突变时，联合其他剪接体成分促成髓系肿瘤。新一代测序（NGS）研究确定该基因在MDS和AML中很少突变。不过，与CEBPA情况相似，存在一种DDX41双等位基因突变的病例，其中一个发生于胚系。这些胚系突变易发展为高度恶性髓系肿瘤，正如一些胚系DDX41突变恶性肿瘤的强家族史所示。这些家族性病例与迟发性、晚期疾病、正常核型和预后差相关。疾病外显率仍然有待确定，但在几个家族中仔细调查甚至看似未受累者，显示不明原因的单核细胞增多和形态异常。尽管最常见的胚系DDX41突变（移码突变c.419insGATG，p.D140fs）只存在于0.008％的人群中，一项筛查研究确定0.8％的未选择的MDS和AML患者有胚系DDX41突变。一些新的数据显示DDX41突变的患者可能来那度胺治疗反应好，虽然这还有待确定。
伴胚系易感性和先存在血小板疾病的髓系肿瘤是出现在先导致家族性血小板疾病的胚系突变的情况下发生的恶性血液病，暂时定义3个病种。
胚系RUNX1突变引起“家族性血小板疾病伴相关髓系肿瘤”（MIM601399）。runt相关转录因子1基因（Runt-related transcription factor1，RUNX1）编码核心结合因子转录复合物的一个亚基。该基因在散发的髓系肿瘤中经常存在体细胞突变，同时也是伴t(8;21)(q22;q22)AML中RUNX1-RUNX1T1融合基因的2个伙伴基因之一。伴胚系RUNX1突变的患者出生后有轻至中度不同程度的血小板减少，有或无出血倾向。进一步的检查可能显示胶原蛋白和肾上腺素的血小板聚集作用下降和致密颗粒存储池缺陷。在突变携带者中，发生MDS或AML的可能性大约是35％至44％，血小板减少的严重程度和AML/MDS的风险程度似乎取决于RUNX1突变的具体位置。MDS/AML发病的平均年龄为33岁（6～76岁），虽然这种疾病似乎显示预期，连续世代显示发病年龄更小。在一些病例中，MDS或AML的发生伴随第二个RUNX1等位基因的体细胞突变和/或21号染色体三体（RUNX1所在染色体）。染色体21q22上RUNX1区域体质性微缺失也与血小板异常和MDS/ AML易感性以及先天异常相关。因此，对于疑似病例测序分析不能鉴定RUNX1突变者，应考虑拷贝数变化。
伴胚系ANKRD26突变髓系肿瘤
2型血小板减少症（MIM188000）是由ANKRD26突变引起的常染色体显性血小板减少。受累患者有轻度的血小板减少及出血倾向，伴正常的血小板聚集试验。ANKRD26突变的特征为基因5’非翻译区一小段内单个单核苷酸的替换，似乎通过阻止转录抑制子的结合导致基因表达增强。ANKRD26表达增强导致通过MPL途径的信号增强。在胚系突变携带者中已确定AML的发病率显著增加（约较一般人群高30倍），4.9％的患者发生急性白血病，2.2％的患者发生MDS。ANKRD26突变相关的髓系肿瘤可能还包括CML和CMML，而且一些携带者也可显示血红蛋白及白细胞数的增加。甚至无明显MDS的ANKRD26突变携带者可见巨核细胞病态造血，包括小的伴分叶过少的巨核细胞和微小巨核细胞增多。
伴胚系ETV6突变髓系肿瘤
最近报道，几个常染色体显性遗传血小板减少症家族，由胚系ETV6突变引起，并称为5型血小板减少症（MIM616216）。受累个体发生某些类型的恶性血液病的可能性增加。突变似乎影响编码蛋白的DNA结合部分，在原始淋巴细胞和髓细胞肿瘤中该基因也是重排的伙伴基因之一。患者有正常大小的血小板伴不同程度的血小板减少和轻度至中度出血倾向。无白血病的受累患者骨髓活检表现出小的核叶过少巨核细胞和轻度的红系病态造血。
其他器官功能障碍伴遗传易感性髓系肿瘤
另有一些特征明确的遗传性综合征患者患髓系肿瘤的风险增加，例如GATA 2突变病例和遗传性骨髓衰竭病例。
伴胚系GATA2突变髓系肿瘤
GATA结合蛋白2基因（GATA-binding protein2，GATA2）编码一种通过与DNA特定序列G-A-T-A结合而辅助调节基因表达的蛋白。胚系GATA2突变最初在常染色体显性遗传的MDS/AML家族中被鉴定出。同时，胚系GATA2突变认为还引起其它遗传综合征，包括MonoMAC综合征和Emberger综合征，两者患髓系肿瘤的风险也增加。现在GATA2突变被认为是造成一小部分病例呈严重的先天性中性粒细胞减少或骨髓衰竭表型的原因。因为所有这些临床表现由胚系GATA2突变引起，现在被视为表现不一的单个综合征。Emberger综合征（MIM614038）主要特征是下肢淋巴水肿；而MonoMAC综合征的特征是单核细胞减少，B细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的功能性缺陷，易患非典型感染（包括分枝杆菌和真菌感染），以及肺泡蛋白沉积症。广泛的疣和自身免疫性表现也是这一综合征临床表现的一部分。在病人临床病史中，任何这些特征可能都是存在GATA2突变的线索，但应强调的是一些表现为MDS/AML的GATA2突变患者没有这些临床线索（图1、2）。此外，由于高达三分之二的胚系GATA2突变是新发而非遗传的，原发患者可能无家族史。这些患者终生患MDS的风险约为70％；MDS诊断的中位年龄在21和33之间，特征通常包括骨髓低增生，多系病态造血（巨核系最突出），纤维化增加，以及单体7或三体8。已经报道在此MDS患者人群中造血干细胞移植效果良好。?
遗传性骨髓衰竭综合征和端粒生物学紊乱相关胚系易感性髓系肿瘤
这些临床综合征包括范可尼贫血和先天性角化不良以及严重的先天性中性粒细胞减少、Shwachman-Diamond综合征和Diamond-Blackfan贫血。这些综合征的关键特征见表2。
表2伴胚系易感髓系肿瘤的其他综合征
缩写：AD，常染色体显性遗传；AR，常染色体隐性遗传；XLR，X连锁隐性遗传。
*表型多变，并且病例可能显示另外的特征或在某些情况下缺乏这些重要发现。
最后，还有一些突变被认为似乎易感髓系肿瘤，虽然这些病例的罕见性使之难以调查和完全鉴定。家族性MDS和先天性神经性耳聋已报道与胚系SRP72突变相关联；这种突变也与再生障碍性贫血相关联，因此可能最适合作为表2中的其他BMFDs，虽然精确的临床表型仍有待充分定义。在法属西印度群岛的4个家族显示14q32.3区域有700kb的胚系重复，包括ATG2B和GSKIP基因，与髓系肿瘤强烈相关，尤其是特发性血小板增多症。有进一步的信息可用时，这些突变可首先表露髓系肿瘤易感综合征。
未在WHO临时定义的类别中描述的胚系变化和综合征
除了符合胚系易感性相关髓系肿瘤标准，在WHO临时承认的胚系突变外，有几个情况需要说明。第一，有几个胚系突变也引起造血异常，但为非克隆性。一个典型的例子是GATA1X连锁的血细胞减少症，由遗传性GATA1突变引起并且与明显病态造血和血细胞减少有关。同样，MYH9突变引起血小板减少和其他外周血异常。因为这类突变主要影响外周血成分的功能性生成，这些非肿瘤性病例不分类为家族性MDS或AML。第二，仅有胚系易感性突变存在，而无明显MDS或AML，患者不能诊断为家族性MDS/AML类别。第三，几个特殊表现的也被明确归入WHO分类中，如唐氏综合征肯定由胚系基因异常引起（额外拷贝的21号染色体）。唐氏综合征患者的髓系肿瘤有几个特征，包括暂时的异常髓系造血现象，和在年轻时发展为急性原始巨核细胞白血病的倾向。唐氏综合征相关髓系肿瘤在WHO分类中作为其他器官功能障碍伴遗传易感性髓系肿瘤。Noonan综合征相关髓系增殖也被归入该类。
哪些髓系肿瘤患者应检测胚系易感性突变？
虽然NGS的可用性不断扩大，目前不建议所有MDS或AML患者就（前面讨论的）所有基因进行评估。因此，需要选择其中部分患者进行详细和广泛的分子学分析。在审议这一临时病种期间，WHO临床顾问委员会讨论（由Churpek及其同事修改）的指南建议以下患者进行遗传咨询：
1.一级或二级亲属中患有AML、急性淋巴细胞白血病或MDS的急性白血病或MDS患者，指甲异常或皮肤色素沉着者，口腔黏膜白斑，特发性肺纤维化，不能解释的肝病，淋巴水肿，非典型的感染，免疫缺陷，先天性肢体畸形或身材矮小。
2.血小板减少，临床出血倾向，或几年前诊断为MDS / AML的大红细胞增多的患者
3.发生在年轻时（<45岁）的血液肿瘤患者，并且一级亲属在年轻时（<45岁）出现任何癌症，或者多个一级和二级亲属中有肿瘤[尤其是肉瘤、早发型（<50岁）乳房癌和脑瘤]。
4. 符合条件并准备为有血液肿瘤的家庭成员捐赠干细胞的任何健康的亲缘造血干细胞供者，或用标准程序动员干细胞失败者
一个重要的考虑因素是诊断时患者的年龄。虽然许多胚系易感性突变在年轻时引起疾病，因此可能年轻患者更应怀疑，但光光年龄不是可靠的线索。许多胚系突变与中年甚至成年后期发病相关；甚至对于典型的小儿病种，如严重的先天性中性粒细胞减少症，也可能会有较晚发病者。
在一些病例中，可通过进一步的临床和实验室线索决定特定??的检测。重要的表型线索的高度简化概要见于表2和3。例如，发育不全或无大拇指患者提示考虑范可尼贫血；但即使是范可尼贫血，约三分之一患者缺乏这种经典的生体异常，而且（先前讨论的）几种胚系突变与孤立的髓系肿瘤相关，无另外的表型所见。因此，虽然病史和体格检查是这一调查的重要组成部分，但检查正常和无值得注意的病史不能排除有胚系易感性突变髓系肿瘤。
某些特殊胚系突变的另一个可能线索是先前有血细胞减少或出血素质的诊断。因此，如已知长期血小板减少史提示考虑RUNX1、ANKRD26和ETV6突变。诊断时骨髓细胞增生减低或化疗后骨髓恢复明显延迟提示遗传性BMFD的存在。
最后，由于AML患者正规使用基于新一代基因测序的多基因髓系套组鉴定体细胞突变，某些病例可能通过这一路径找到胚系易感性突变的证据。这种套组通常包括CEBPA，RUNX1，ETV6和GATA2。涉及到任何这些基因突变的适当模式应提示考虑额外的胚系细胞检测，如CEBPA双等位基因突变。最后，最初诊断后所做检测如鉴定到胚系突变，可能有必要修正诊断为胚系易感性状态。
表3表型相关怀疑家族性骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病的方法
如何确定胚系易感性突变的存在？
一旦考虑胚系易感性突变的诊断，必须选择实验室检测的策略。如果有特定胚系易感性突变或综合征的任何线索，首先检测该病种的突变。在无特定突变表型线索的可疑病例中，一般初筛试验可包括染色体断裂分析（范可尼贫血），流式FISH端粒长度的测量分析（先天性角化不良），以及用于选定基因的突变分析。
对于范可尼贫血，染色体断裂试验是一种特殊的细胞遗传学检查。培养的患者细胞暴露于诱导DNA损伤的致染色体断裂剂。正常人，导致的DNA断裂可修复；在范科尼患者中，DNA修复途径的缺陷妨碍了细胞对损害的修复，此时进行染色体分析从断裂的或异常的染色体中可见受损的DNA。
流式FISH分析评估端粒长度是用于先天性角化不良诊断的首选技术。在这种分析中，流式细胞仪识别白细胞亚群的同时，通过与端粒结合的荧光标记探针的量来评估端粒长度。
目前体细胞突变的NGS套组往往包括RUNX1、GATA2、ETV6和CEBPA。最近描述的或罕见的家族性MDS/AML基因，如DDX41目前一般没有包括在内。如果基于临床和表型的线索疑为其余综合征，可到专门有罕见遗传性疾病基因检测的实验室进行突变特异性测序。相信不久的将来，包括已知家族性髓系肿瘤中突变的所有基因的NGS套组将被设计出来。
含白血病原始细胞或克隆相关造血细胞的样品用NGS套组鉴定到的突变很可能只存在于肿瘤细胞（即体细胞）而非胚系细胞中。这种情况下只有一小部分鉴定到的是胚系突变。若发现相关突变而临床表现相符，下一步是确定是胚系还是体细胞突变。确定的首选方法是从患者获得小块皮肤活检，培养成纤维细胞，然后对体外培养的成纤维细胞进行测序分析。这一过程获得的纯非造血细胞群，可靠地反映胚系组成。头发和指甲样本也可提供胚系DNA，尽管许多临床实验室目前不接受这些标本用于确定AML的分析。其他替代办法则有严重缺陷。例如，唾液或口腔拭子可明显污染白细胞，可能造成胚系突变假阳性。缓解后样品进行测序可能会获得胚系状态突变可能性的证据，相对于诊断性样品此时体细胞突变频率降低或不存在。但是，要完全排除可能持续存在的低水平或潜在骨髓增生异常成分的细胞则困难。检测患者父母可能有用，但阴性结果时不排除原发病患的新生突变。NGS得到关于测得的不同等位基因的频率信息。因此，一个胚系突变预计约显示50％的频率。然而，在实践中检测到的等位基因频率往往不太可信，而受到肿瘤细胞相对浓度的影响；肿瘤细胞存在另外的遗传改变，例如杂合性丢失；技术因素可能导致对一个等位基因较另一个更易于测得。
因为这些原因，培养的成纤维细胞测序分析是确定髓系肿瘤情况下等位基因是否胚系状态的金标准。但是，在作者经验中这仍然具有挑战性。虽然根据1988年临床实验室改进修正案（尤其是细胞遗传学分析能力）认证的一些实验室能够进行必要的细胞培养，但是许多实验室缺乏这方面的能力，并且远远没有常规开展。此外，细胞培养周转时间较长，大约数周。最后，临床同事对只是为了测序分析这一目的而让病人皮肤活检可能有一定的阻力。
这一新的WHO临时类别的其他挑战
虽然增加这一新的临时WHO类别是为了使家族性髓系肿瘤诊断方法制度化，强调临床遗传学连接到这一新诊断领域的某些固有挑战。例如，在NGS时代的一个难题是检测到不确定意义的变体，也就是说不能可靠地将罕见或独特的序列改变与蛋白质功能的致病影响相联系。在患者胚系中检测到这类变体对于是否诊断该类疾病模棱两可。NGS的测序能力会对更多的基因进行测序，发现另外不是WHO所列的胚系突变。在某些病例中，很难确定这种新突变是否发展为髓系肿瘤，要确立这种病因关联通常需要多个群组的临界汇总的过程。如果问题突变罕见，汇总此类数据可能困难；或者只是孤立的个案，则无法汇总。
将MDS病例归入这一类别也可能掩饰在一些这种病种中诊断MDS的困难。例如，在即使没有明显MDS的ANKRD26和ETV6突变携带者中已观察到有巨核细胞病态造血。为此WHO将建议不能称这些病例为肿瘤，除非有肿瘤的额外证据，如原始细胞增多，骨髓造血细胞增多但血细胞减少，或相关的细胞遗传学或额外的分子异常。类似地，范可尼贫血患者在MDS发作前可有波动性克隆造血的临床过程，可能与MDS难以鉴别；严重的先天性中性粒细胞减少症患者在发展为明显肿瘤的多年之前，即可存在体细胞克隆性CSF3R突变。
为了应对这些难题，以及在这一新临时WHO类别的一般实施中，临床遗传学家和认证遗传咨询师密切合作将至关重要。这些病例在血液病理学领域有点不寻常，诊断会影响患者整个家庭。
总结
“胚系易感性髓系肿瘤”这一WHO临时类别将相关的遗传信息范围从体细胞扩展到了胚系细胞。正在进行的血液病理学和分子遗传学的汇合中，这是一个开创性的发展。在研究和临床中，分析这些胚系突变一直高度依赖NGS。随着NGS继续大举进入患者的标准医疗，希望这一新WHO分类领域将利于胚系突变和家族性髓系肿瘤病例的分类。对这些病例更多关注也可能有助于揭开家族性对发生髓系肿瘤的作用程度。
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