【综述】超早产儿运动功能远期预后的研究进展

本文刊于： 中华儿科杂志,2019,57(4): 301-304

作者：朱志成 陈超

单位：复旦大学附属儿科医院

摘要

随着超早产儿数量增多和存活率提高，其远期预后日益受到关注。超早产儿运动功能发育有其自身特点，易出现脑瘫、发育性协调障碍等远期运动功能问题，需要动态随访、综合评估。近年来随着救治水平的提高，超早产儿脑瘫发生率较以往有所下降，但轻微运动功能障碍仍不容忽视，应采取综合措施早期干预。国内对这类患儿的认识尚浅，现就超早产儿运动功能的远期预后进行综述。

超早产儿是指出生胎龄小于28周的早产儿，虽然总体数量很少，仅占新生儿总数的1%^[1]，但全身各器官发育极不成熟，病死率和致残率均较高，给家庭和社会带来沉重负担。近年来，我国超早产儿出生数量明显增多，存活率显著提高^[2]，相伴而来的是对其远期预后的担忧，涉及神经系统、呼吸循环系统、心理行为、社会适应等多方面，其中运动功能一直是研究者关注的焦点之一。因此，就近年来国际上对超早产儿运动功能远期预后的相关研究进行综述，希望有助于预后咨询及临床决策，为今后开展预后评估及干预提供思路。

一、超早产儿运动功能的特点

超早产儿有着截然不同的运动功能发育轨迹。妊娠中后期本是胎儿大脑迅速发育的阶段，包括神经细胞的发生、迁移、分化、成熟及突触形成等。但超早产儿过早离开母体，不仅干扰了大脑发育的既定程序，而且影响运动及感官体验，例如对重力的感受状态发生改变^[3]。此外，超早产儿易受出生前、围生期及出生后各类生物及社会因素的影响，如缺氧、缺血、感染、营养不良、母婴互动减少等，累及发育中的骨骼肌肉及神经系统，导致肌肉量减少，快肌纤维比例降低和脑损伤^[3]。矫正胎龄足月时仍可表现为屈肌张力低下、单调的自发运动及抗重力运动困难^[4]。青少年期，他们的大脑皮层偏薄，运动皮层兴奋性较低，皮质脊髓束和神经联结网络存在微结构改变^[5,6,7]，这些发现一定程度上解释了超早产儿可能出现的远期运动功能障碍。

二、超早产儿远期运动功能障碍的类型

1．脑性瘫痪（简称脑瘫）是因为发育不成熟的大脑受到非进行性损伤，导致的一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群。每1 000个活产儿中平均有2.11个脑瘫患儿^[8]，它是儿童残疾最常见的原因，也是超早产儿运动功能损害最重要的表现。许多发达国家针对超早产儿开展了一系列大规模的预后随访研究，2010年以前多数研究显示超早产儿脑瘫的时点患病率为10%~14%，2010年以后多数报道为6%~10%，如英国EPICure^[9]（2006年）14%、澳大利亚VICS^[10]（2005年）14%、日本NRNJ^[11]（2003—2005年）13.7%、瑞典EXPRESS^[12]（2004—2007年）9.5%、美国NICHD NRN^[13]（2008—2011年）11%、法国EPIPAGE^[14]（2011年）6.9%。Hafström等^[15]报道瑞典超早产儿脑瘫的终生患病率为10.5%。中国缺少相关大样本数据，仅有个别单中心报道。李燕等^[16]调查46例超早产儿矫正胎龄42~44周时的预后情况，脑瘫发生率为4.3%。张玉等^[17]随访北京2000—2009年出生的48例超低出生体重儿（出生胎龄24.4~34.0周），4~11岁时8.3%的患儿诊断为脑瘫。脑瘫的临床分型包括痉挛型四肢瘫、双瘫、偏瘫以及不随意运动型、共济失调型和混合型。痉挛型是超早产儿脑瘫最主要的类型，较足月儿更为常见。Hafström等^[15]对超早产脑瘫患儿进行分析，痉挛型双瘫71%，痉挛型偏瘫20%，不随意运动型和共济失调型各占4%。粗大运动功能分级系统（gross motor function classification system，GMFCS）是临床上最常用的脑瘫分级工具，根据粗大运动发育水平、运动功能受限情况及是否需要辅助器具分成5级，1级最佳，5级最差。英国EPICure2研究发现，超早产儿脑瘫中GMFCS 1级占43%，2级22%，3~4级35%^[9]，EXPRESS研究亦显示76%超早产脑瘫患儿的GMFCS分级为1~2级^[15]。由此表明，尽管超早产儿脑瘫发生率较高，但多数能不借助辅助器械行走。

2．脑瘫以外的轻微运动功能障碍更为常见，其中发育性协调障碍（developmental coordination disorder，DCD）受到越来越多的关注。DCD表现为动作笨拙、缓慢、不精确，从穿衣脱袜到参加团体运动，严重影响患儿生活、学业及工作各方面。根据精神障碍诊断与统计手册第5版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-Ⅴ），诊断DCD需满足4项标准：①运动协调性和执行力低于正常同龄人；②影响日常生活和学业；③不能用全身性疾病或神经系统疾病解释；④若伴有智力障碍，运动功能损害程度应超出预期水平。Zwicker等^[18]随访出生体重小于1 250 g的早产儿，4~5岁时42%的患儿被诊断为DCD。学龄儿童DCD的普遍患病率为5%~6%，但同时随访发现超早产儿中该比例可高出10倍^[19]。而且，这类运动技能的缺失可持续到青少年期和成年期^[20]。因此，虽然与脑瘫相比DCD损伤轻微，但仍旧不容忽视。

3．其他类型运动功能障碍也会损害运动控制、粗大运动及精细运动，虽不完全符合脑瘫及DCD的诊断标准，但对超早产儿来说同样重要，如视觉运动整合功能缺陷^[21]。身体素质方面，Clemm等^[22]通过跑步机测试评估超早产儿25岁时的运动能力，虽然超早产儿组的结果在正常范围内，但比足月对照组约低10%。此外，超早产儿青少年期参加体育活动较少^[23]，这可能与其肌力不足、灵活性及平衡性差有关，而由于身体素质欠佳采取静态生活模式更不利于运动功能的锻炼，反而形成恶性循环。

三、超早产儿远期运动功能障碍相关合并症

EXPRESS研究发现76%的超早产脑瘫患儿至少存在1种合并症^[15]，以儿童全面性发育迟缓和认知障碍常见，其余包括视听障碍、语言障碍、癫痫等。DCD也更易合并抑郁、焦虑、孤独症、注意缺陷多动障碍等情绪行为问题^[24,25]。这些合并症对生活质量的影响可能超出运动功能障碍。

四、超早产儿运动功能远期预后的评估方法

1．评估时间：

尽早评估有利于及时干预，但早期评估的预测能力有限^[26]。Leversen等^[27]随访同一超早产儿队列，5岁时脑瘫患儿与2岁时相比新增2%，所以不能草率地将2岁以前发育测试的结果作为最终预后。有学者指出4岁后才能明确作出脑瘫的诊断^[28]，而欧洲儿童残疾学会建议DCD最佳诊断时间为5岁以后^[29]。因此，为了更好地评估运动功能的远期预后，动态随访具有重要意义，至少应随访至学龄期。

2．评估工具：

标准化神经系统检查是评估运动功能最基本的工具，如Hammersmith婴儿神经系统检查（hammersmith infant neurological examination，HINE）、Touwen婴儿神经系统检查、Lacey早产儿评估等。各类运动功能量表也非常重要，包括Bayley婴幼儿发育量表的运动发育指数、Alberta婴儿运动量表、Peabody运动发育量表、动作熟练度测试、儿童运动成套试验等。全身运动质量评估和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有高灵敏度和特异度^[30]，成为预测神经发育结局的新方法。Novak等^[31]比较不同工具对脑瘫的预测能力，结果表明矫正月龄5月前，联合使用全身运动质量评估和MRI预测准确度超过95%，而矫正月龄5月后推荐联合使用HINE和MRI。每种评估工具都有其优缺点，临床上应整合资源、综合分析，选择符合文化背景及技术水平的方法进行随访评估。

五、超早产儿运动功能远期预后的影响因素

1．出生胎龄：

出生胎龄和出生体重是早产儿远期预后的重要决定因素，Himpens等^[32]调查不同出生胎龄组脑瘫患病率，胎龄22~27周为14.6%，胎龄28~31周为6.2%，胎龄32~36周为0.7%，胎龄≥37周为0.1%，即脑瘫患病率随出生胎龄增加而显著下降。超早产儿中同样如此，Oskoui等^[8]Meta分析显示不同胎龄超早产儿脑瘫患病率分别为：胎龄23周26.1%，24周20.7%，25周16.2%，26周15.0%，27周10.3%。而且，不同胎龄超早产儿脑瘫的严重程度也有差异，EPICure研究发现超早产儿胎龄越小，GMFCS 3~5级的比例越高^[9]。此外，DCD也与出生胎龄密切相关，丹麦国家出生队列为期7年的随访研究显示，胎龄每减少1周，DCD患病风险增加19%^[33]。

2．出生时期：

20世纪90年代左右，随着产前激素、外源性肺表面活性物质的使用及通气策略的改进，超早产儿存活率大幅提升，运动功能远期预后亦不断变化。分析澳大利亚1983—2009年脑瘫患儿登记资料，不同时期超早产儿脑瘫患病率分别为：1983—1991年9.2%，1992—2000年10.3%，2001—2009年7.1%^[34]。瑞典自1974年起每隔4年对脑瘫患儿进行统计，超早产儿脑瘫患病率依次为：1987—1990年8%，1991—1998年7.7%~8.6%，1999—2002年5.6%~7.1%，2007—2010年5.9%^[35]。加拿大、日本、法国等发达国家流行病学调查亦显示，超早产儿脑瘫的比例自20世纪60年代起开始上升，90年代达到高峰，峰值10%~15%，21世纪后趋于平稳，维持5%~7%的水平，甚至仍有逐步下降的趋势^[36,37,38]。Spittle等^[39]随访3个不同出生时期（1991—1992、1997、2005年）的超早产儿，8岁时总体运动功能障碍随时代推移而增加，由23%升至37%（χ²趋势值=10.2，P=0.001）。但各时期脑瘫患病率无明显改变，DCD等轻微运动损害反而持续增多，1991—1992年组13%，1997年组15%，2005年组26%（χ²趋势值=12.5，P<0.001）。轻微运动功能障碍更强调的是运动技能，它需要依靠后天不断训练来巩固及提升。过去10年间，儿童生活方式的改变、体育锻炼的减少或许是导致这种时代差异的原因之一。因此，单从脑瘫来看，超早产儿运动功能远期预后较以往有明显改善，但仍需警惕非脑瘫类运动障碍对超早产儿功能和生活的影响。

3．地域差异：

即使在欧美等医疗资源分布较平衡的发达地区，不同机构间超早产儿脑瘫患病率也可相差3倍之多^[40]，这与救治态度不同密切相关，尤其对出生胎龄23~24周的超早产儿，是否需要积极救治仍具有较大争议，影响近远期预后^[41]。发展中国家与发达国家在医疗水平、超早产儿存活率上存在一定差距，但由于缺乏有针对性的长期随访研究，这些地区超早产儿的远期预后仍是未知。

4．其他影响因素：

超早产儿脑瘫的发生还受其他多种因素影响，其中高危因素包括男性、宫内发育迟缓、脑室内出血、脑白质损伤、败血症、生后激素和高频通气的不合理应用、经济水平等[42,43]。这些高危因素也与DCD密切相关[44]。所以，解读或探究超早产儿运动功能远期预后的相关问题时，需注意：出生时期及地区，有无对胎龄或出生体重进行分层分析，计算患病率时所用分母人群，是全体活产儿、NICU住院儿还是随访评估者，相应的存活率、随访率及评估工具，混杂因素的影响。

六、干预措施

超早产儿运动功能远期预后的影响因素众多，需采取综合的干预措施。产前激素、硫酸镁及生后给予超早产儿咖啡因、促红细胞生成素等神经保护剂具有一定效用^[45]，发育支持性护理模式、合理的功能锻炼亦有助于改善预后^[46]。对于已经存在运动功能障碍的患儿来说，可以通过有氧运动、任务导向技能训练、感觉统合训练等提高运动水平^[47,48]，纳米药物载体技术和干细胞移植也颇具潜力^[49]。

综上所述，超早产儿的病理生理特点决定了其特殊的运动发育轨迹，易出现脑瘫、DCD等远期运动功能问题，需动态随访、综合评估。超早产儿运动功能远期预后受出生胎龄、出生时期、地区、疾病等多种因素影响。尽管脑瘫发生率较以往有所改善，但轻微运动功能障碍仍不容忽视，应采取综合措施早期干预，减轻超早产对运动功能的影响，使这些孩子达到最佳的发育状态。我国对超早产儿的了解尚浅，但随着医疗水平的提升，超早产儿存活率不断增加，如何让他们拥有更健康、更有活力的未来是我们共同努力的目标。