儿童Bickerstaff脑干脑炎19例临床特征分析

Bickerstaff脑干脑炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）是一组表现为急性眼肌麻痹、共济失调、意识障碍和（或）锥体束征阳性的自身免疫性疾病，最早由Bickerstaff于1957年统一描述分析后命名为'脑干脑炎'^[]，因其临床表现和实验室检查与吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、Miller-Fisher综合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）相似，且具有单相病程，预后良好的特点，2014年GBS分类专家组将GBS、MFS和BBE作为一个疾病谱，按照临床受累部位对此疾病谱中的表型进行了分类，并提出了该疾病谱的诊断标准^[]。BBE作为GBS谱系疾病的一个分类，国内报道较少，尤其是儿童BBE的报道更为罕见。对本病临床医师存在认识不足的情况，经常导致误诊和误治。本研究通过对首都医科大学附属北京儿童医院神经科2015年10月至2018年1月收治的儿童BBE的临床资料进行回顾性分析，总结其临床特征，以提高对本病的识别、早期诊断并及时给予规范治疗。

对象和方法

一、对象

选取2015年10月至2018年1月北京儿童医院神经内科确诊为BBE并随访至少满3个月的患儿为研究对象，对其临床资料进行回顾性病例总结。患儿临床数据用于科研分析均取得患儿家长的知情同意。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会审批（批号2018-k-140）。共筛选出19例BBE患儿，起病年龄1岁8月龄~12岁11月龄，男11例，女8例。

二、方法

1．BBE诊断标准^[3]：

急性或亚急性起病，4周内病情达高峰期，临床表现为三联征，即眼肌麻痹，共济失调，意识障碍或锥体束征阳性并合理排除其他疾病。如果GQ1b抗体阳性或者3个月内病情恢复则进一步明确诊断。

2．BBE分型：

BBE经典三联征均符合者为经典型BBE，不全符合者为BBE不完全型；不伴肢体无力或者肌力≥4级则为单纯型BBE，如合并肢体无力≤3级[根据Medical Research Council（MRC）量表分级标准]则为BBE叠加GBS^[,,]，无力可不对称。

3．临床资料收集：

查阅相关患儿既往住院病历，采集其临床数据、门诊随访其出院后临床资料。具体数据包括（1）一般情况如性别、年龄等；（2）前驱感染；（3）疾病高峰时病程；（4）神经系统首发症状；（5）疾病高峰期的神经系统症状体征；（6）伴随的自主神经症状；（7）实验室检查如血生化检查、脑脊液常规、生化及神经节苷脂抗体；（8）影像学检查和神经电生理检查包括头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、脊髓MRI、肌电图、脑电图等；（9）治疗方法；（10）随访症状恢复时间及恢复情况，关注肌力、共济失调、眼球运动、自主神经症状。

结果

一、一般情况

19例BBE患儿起病年龄1岁8月龄~12岁11月龄。0~3岁3例，4~6岁7例，7岁以上9例。

二、临床表现

1．前驱感染：

18例存在前驱感染，其中上呼吸道感染9例、单纯发热者5例、胃肠道感染3例、手足口病1例。副流感病毒、支原体、甲型流感病毒各1例，EB病毒合并衣原体感染1例。

2．疾病达高峰时间：

病程3~28 d，平均9 d。

3．神经系统首发症状：

嗜睡或意识障碍8例，肢体无力5例，抽搐3例，眼肌麻痹2例，步态不稳1例。

4．疾病高峰时神经系统症状及体征：

19例患儿均有嗜睡或不同程度的意识障碍，3例昏迷；14例有眼肌麻痹（1例仅有眼内肌麻痹）；15例存在共济失调；14例合并肢体无力，13例肌力≤3级；5例伴随抽搐发作；3例存在复视；7例存在眼球震颤；7例存在面肌无力；13例存在球麻痹；16例腱反射减弱或消失；8例巴氏征阳性。

5．临床分型：

6例为单纯BBE，13例患儿为BBE叠加GBS型；10例为经典型BBE，9例为不完全型BBE，包括5例急性共济失调嗜睡综合征及4例急性眼肌麻痹伴嗜睡。

6．伴随自主神经症状：

9例患儿伴随自主神经症状，其中7例为BBE叠加GBS，2例为单纯型BBE。（1）皮肤及分泌汗液情况，2例有大汗，1例有皮肤干燥，1例有发作性皮疹伴游走性皮肤感觉异常；（2）膀胱直肠功能障碍，3例有排尿困难，1例有排便失禁；（3）心血管系统，4例有血压不稳，其中1例为体位性低血压，1例心律失常，表现为窦性心动过速或过缓。

三、实验室检查

1．血生化：

10例患儿伴随低钠血症（110~132 mmol/L），7例为BBE叠加GBS类型。4例伴随重度低钠血症（≤125 mmol/L），均为经典型BBE，2例叠加GBS，2例为单纯BBE。2例中度低钠血症，4例轻度低钠血症。

2．脑脊液：

所有患儿于病程2~3周行腰椎穿刺检查，10例存在脑脊液蛋白细胞分离，其中7例为BBE叠加GBS，3例为单纯型BBE。

3．神经节苷脂抗体：

所有患儿均行神经节苷脂抗体监测，检出血清神经节苷脂抗体阳性4例，包括抗GQ1b抗体阳性2例，抗GM1抗体阳性2例，其中1例抗GM1抗体及抗GD1b抗体同时阳性。

四、影像学检查

18例患儿完成头颅MRI检查，3例提示T2-液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号，受累部位累及脑干、基底节、丘脑、小脑、胼胝体或皮层，11例完成脊髓MRI，1例提示颈胸段脊髓斑片状异常信号，且该例同时累及脑，为不完全型BBE叠加GBS，同时合并中枢神经系统脱髓鞘改变，4例脊髓增强MRI均提示部分神经根强化。

五、神经电生理检查

1．肌电图检查：

14例行肌电图检查，包括4例单纯型BBE和10例BBE叠加GBS。8例提示异常，均为BBE叠加GBS，5例提示远端复合肌肉动作电位波幅下降20%以上，以轴索受累为主，3例提示运动神经传导速度减慢20%以上，伴随远端潜伏期延长或F波出现率下降，为脱髓鞘型。单纯型BBE的肌电图检查均未见异常。

2．脑电图检查：

16例行视频脑电图监测，8例背景活动减慢，其中2例同时监测到发作间期局灶性痫样放电。

六、治疗

1．免疫治疗：

全部19例患儿给予丙种免疫球蛋白冲击治疗（2 g/kg，分3~5 d）1~2个疗程，其中2例同时进行血浆置换（1例予2次、1例予5次），15例予糖皮质激素治疗，11例为小剂量甲泼尼龙1~2 mg/（kg·d）静脉滴注，4例为大剂量甲泼尼龙20 mg/（kg·d）静脉滴注冲击治疗。

2．呼吸支持治疗：

4例予呼吸支持治疗，3例予有创呼吸机辅助通气，均为BBE叠加GBS类型。1例需要无创呼吸机通气，为单纯型BBE。

七、预后及随访

19例患儿随访3~30个月，2例患儿失访。12例于病程3个月内所有症状消失，包括所有6例单纯型BBE，6例BBE叠加GBS。3例6个月内症状消失，均为BBE叠加GBS，在疾病高峰期肢体肌力分别为2级、0级、1级。1例随访至1年8个月仍有轻度肌力下降，为不完全BBE叠加GBS同时合并中枢神经系统脱髓鞘，该例疾病高峰期肌力1级。1例随访时间2年3个月仍有皮肤干燥、出汗减少、排便控制不佳及左侧瞳孔扩大，为BBE叠加GBS，高峰期肌力3级，肌力在3个月内即完全恢复。

讨论

目前国际上针对BBE发病率的报道较少，而针对儿童BBE的报道多为个案，缺乏流行病学调查数据。日本一项调查指出成人BBE年发病率为0.078/10万人，BBE占新诊断脑干脑炎的43%，男女比例1.3∶1，各年龄段均有发病，20~30岁多见，前驱感染占78%，以上呼吸道感染为最常见^[]。本组共收治19例BBE患儿，各年龄段均有发病，男女比例1.4∶1。18例儿童起病前存在前驱感染，以呼吸道感染或单纯发热为最常见。前驱感染的存在进一步提示感染可能是启动该病自身免疫反应的因素^[]。

成人BBE神经系统首发症状以复视为最常见^[]，BBE叠加GBS占32%^[]。本研究提示儿童BBE首发症状以嗜睡或意识障碍为最常见，叠加型占68%，占绝大多数，可能儿童叠加GBS更为多见，且经典型与不完全型BBE所占比例相当，均为常见类型。

本组3例重度低钠血症患儿出现抽搐，低钠血症纠正后，抽搐发作缓解，提示BBE合并抽搐需要注意可能与低钠血症相关。文献报道低钠血症与抗利尿激素分泌不当综合征有关，是自主神经功能紊乱的表现之一^[,]。另有2例无明显低钠血症但合并抽搐，1例胼胝体压部长T2信号，1例脑电图异常，提示中枢神经系统受累也是抽搐发作的因素之一。

20世纪90年代抗GQ1b抗体在MFS及BBE患者的血清中被发现^[]，源于GQ1b抗原在人类动眼神经、滑车神经、外展神经、肌梭以及脑干上行网状结构高表达，当可以产生GQ1b抗原表位的病原入侵时，诱导人体产生抗GQ1b抗体，从而导致抗体攻击相关部位导致眼肌麻痹、共济失调及意识障碍等临床症状^[]。国际上儿童BBE患者GQ1b抗体阳性率在68%左右，成人BBE抗体阳性率69%左右^[,,]。本研究神经节苷脂抗体阳性率低，有待扩大样本进一步探寻原因。

成人BBE头颅MRI异常比例23%左右，主要累及脑干、小脑和丘脑^[]。有研究指出BBE的异常信号主要为血管源性脑水肿而非细胞毒性脑水肿^[]。本研究共3例头颅MRI异常，受累部位包含皮层、脑干、丘脑、小脑、基底节以及半卵圆中心和胼胝体，1例患儿皮层、脑干、小脑及脊髓同时显示脱髓鞘改变，提示BBE可以同时合并中枢神经系统免疫性脱髓鞘，文献中已有个案报道^[]。本研究肌电图异常者均为BBE叠加GBS类型，以轴索损伤为主。而单纯BBE未见肌电图异常，进一步证实BBE主要累及中枢神经系统。

有研究表明，对比支持治疗而言，免疫调节治疗更能缩短恢复时间^[]。来自于成人GBS的治疗研究表明，糖皮质激素既不能加快GBS的短期恢复也无助于改善长期预后，且可能导致类固醇相关的不良反应^[]。本组15例患儿接受了糖皮质激素治疗，主要是由于在疾病初期尚未明确诊断，患儿病情严重，不能除外急性播散性脑脊髓炎或者其他免疫相关中枢神经系统脱髓鞘病变，故应用了激素治疗，在诊断基本明确后，将激素逐渐减停，未发现症状加重及激素相关严重不良反应。国际上针对GBS的治疗比较统一的共识是糖皮质激素治疗既不会加快GBS恢复也无助于改善长期预后^[,,]。关于糖皮质激素是否可以缩短BBE患儿的病程，仍有待进一步大样本随机对照研究。

随访发现绝大多数患儿6个月内症状消失，恢复期超过3个月者均为BBE叠加GBS。遗留后遗症者均表现为疾病高峰期肌力明显下降或自主神经症状突出。日本一项针对62例成人BBE的文献报道，随访6个月，8例遗留感觉异常或肢体无力，5例遗留复视或步态不稳，1例遗留精神异常及吞咽障碍，2例死亡，分别死于心肺骤停及真菌性脑膜炎。与本组患儿相比，成人BBE预后更差。

通过对19例儿童BBE临床资料的分析发现，儿童BBE常见叠加GBS类型，可合并抽搐和中枢神经系统脱髓鞘。血清神经节苷脂抗体阳性率低，低钠血症常见。免疫球蛋白治疗效果好。单纯型BBE预后好，叠加GBS类型的BBE高峰期肌力越低恢复越慢，疾病高峰期自主神经功能症状突出可能导致恢复缓慢。