导 言
Kailyn曾在《多巴胺受体靶点药物概述》一文中对目前帕金森治疗药物进行简要介绍，如文所述，目前治疗药物基本上还是只能够减轻和延缓症状，不能控制疾病的发展，疾病通常还是会随着时间的推移而变得更加糟糕，而在分析帕金森研发管线药物靶点时发现除了多巴胺受体激动剂以外，还有许多从未有治疗药物上市的新型靶点，于是进行深入调研，便产生了今天这篇文章，与大家一起分享。
目前人们对于帕金森疾病并不陌生，帕金森病是中枢神经系统退行性疾病，也是一种较为常见的中老年疾病。我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随着年龄增长而升高，给家庭和社会都带来了沉重的负担。而据世界帕金森病协会统计资料显示，全球已有500多万帕金森病患者深受疾病折磨和困扰。
如《多巴胺受体靶点药物概述》一文中所述，人们是在1950年研究大脑神经递质和神经松弛药作用机制的时候，发现多巴胺在锥体外系运动障碍中的作用，从而发现了帕金森病的发病机制是由于人中脑黑质中缺乏多巴胺这种神经递质。针对该作用机制，治疗帕金森应用最广的治疗方法是给予左旋多巴。但是左旋多巴治疗不能恢复已经丧失功能的多巴胺细胞，除此之外当左旋多巴长时间给药时会出现诸如运动障碍等副作用。
为加强左旋多巴单药治疗的疗效以及延缓左旋多巴引起的运动并发症，出现了多巴胺受体（DR）激动剂、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂以及儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂等药物，可是这些药物仅能减轻和改善症状，不能逆转疾病的进展。但科学家们没有放弃深入研究，一直在积极寻找新的靶点，接下来kailyn就目前比较热门的靶点进行简要概述。
表1 处于在研(临床II期和III期)的抗帕金森病药物
α-突触核蛋白靶点
α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)是一种位于神经元突触前末端，由140个氨基酸组成的蛋白质，它的突变、聚集和过度积累与包括帕金森在内的等一系列神经退行性疾病密切相关。α-突触核蛋白是第一个被确定与帕金森相关的有基因突变的蛋白。
关于α-突触核蛋白的发现源于1986年新泽西医科和牙科大学的LarryGolbe医生遇到一个有六名帕金森疾病患者的家庭，这个家庭来自意大利南部村庄Contursi。几个月后，他又发现了第二个有几位帕金森病患者的家庭，他们的祖籍同样为Contursi。这促使Golbe和那不勒斯大学的GiuseppeDiIorio合作，开始分析来自Contursi以及从该村庄迁移出去的人们的DNA。他们分析了意大利的三个家庭和美国三个家庭，家庭成员均为17世纪末和18世纪初Contursi一对夫妇的后裔。在这个被称为“Contursi家系”的大家庭的400名成员中，已知有61人患有帕金森病。这首次表明帕金森症可以遗传。
1996年美国国立卫生研究院的遗传学家Mihael Polymeropoulos带领团队通过连锁分析定位Contursi家族帕金森疾病基因在人类第4号染色体长臂。1997年该团队确定Contursi家系和同样有帕金森家族患者的希腊家系一样存在α-突触核蛋白基因的点突变。该发现是人类首次在基因水平上找到帕金森的病因，也是帕金森病研究的里程碑式突破。美国国立卫生研究院团队和由Maria Spillantini领导的团队证实α-突触核蛋白聚集可以形成路易小体。
全球范围内，以α-syn为靶点开发的抗PD药物共有34个，其中13个无开发进展报告，15个处于临床前阶段，I期临床阶段的有4个，II期临床阶段的有2个。处于II期临床阶段的两个药物为靶向α-syn的抗体药物，属于抗α-突触核蛋白免疫治疗方法。该方法可能具有阻止α-突触核蛋白的细胞间传递和降低神经元毒性的潜力。
❖ BIIB-054
BIIB-054是瑞士Neurimmune公司和美国Biogen公司合作开发的靶向α-syn的单克隆抗体，用于帕金森的治疗，目前处于临床II期阶段，该试验于2017年12月开始，目前正在患者招募中，预计招募受试者311人，预计2021年4月入组结束，预计2022年6月试验结束（临床试验登记号：NCT03318523）。
Neurimmune公司是由瑞士苏黎世大学剥离而来，2007年正式开始运营。该公司拥有的 Reverse Translational Medicine™（RTM，反向翻译药物）技术平台，可生产与在健康老年人中产生的生物物理特征非常相似的重组人源单克隆抗体，这些抗体具有靶向选择性，优异的药效学和低免疫原性。
❖ NEOD-002/RG7935/PRX002
NEOD-002/RG7935/PRX 002是由爱尔兰Prothena公司开发的靶向α-突触核蛋白的单克隆抗体，旨在靶向并清除聚集的α-突触核蛋白，防止新聚集体的形成，防止从一个神经元传递到下一个神经元并减缓或减少神经变性。2013年开始与罗氏全球合作开发这种试验药物，用于早期帕金森的治疗，目前处于临床II期阶段，该试验于2017年6月开始，目前正在患者招募中，预计招募受试者300人，预计2020年3月入组结束，预计2021年2月试验结束（临床试验登记号：NCT03100149）。
Prothena是爱尔兰一家临床阶段的神经科学公司，前身是Athena Neurosciences公司，1996年被Elan收购，2012年作为公司药物发现平台实质部分拥有者从Elan脱离建立Prothena。该公司致力于包括帕金森病和其他相关的突触核蛋白病、ATTR淀粉样变性病、tau、Aβ和TDP-43等多种新靶点治疗候选药物的开发。目前该帕金森治疗药物进展最快。
选择性代谢型谷氨酸受体4（mGluR4）调节剂
代谢型谷氨酸受体（mGluRs）是一个与G-蛋白偶联的受体家族，分三型共八个亚型，Ⅰ组mGLUR1、mGLUR5;Ⅱ组mGLUR2-3;Ⅲ组mGLUR4、mGLUR6-8。III组mGLUR4的小分子正变构调节剂通过作用于特定的谷氨酸能靶标（mGluR4），能够激活大脑中不受帕金森病影响的补偿性神经元系统，使得由多巴胺损耗引起的异常突触传递正常化。
❖ DT-1386/Foliglurax
DT-1386/Foliglurax为Domain Therapeutics和Prexton（2018年已被丹麦灵北收购）合作开发的代谢型谷氨酸受体mGluR4的小分子正变构调节剂。目前Foliglurax正在进行一项双盲、随机、安慰剂平行对照的IIa期临床试验研究，用来评价在降低采用左旋多巴疗法产生运动并发症的帕金森病患者中的有效性、安全性和耐受性。该试验于2017年7月开始，目前正在患者招募中，预计招募受试者165人，预计2019年4月入组结束，预计2019年5月试验结束（临床试验登记号：NCT03162874）。
细胞治疗
❖ NTCELL/Neonatalporcine chorid plexus cells
NTCELL是位于新西兰奥克兰Living CellTechnologies Limited（LCT）公司开发的通过猪脉络丛细胞移植来治疗帕金森等神经系统疾病的产品。NTCELL中含有新生猪脉络丛细胞簇，脉络丛细胞是脑中天然存在的“支持”细胞，分泌脑脊液，其中含有一系列支持神经细胞功能的因子和对神经生长和健康功能至关重要的保护酶。
LCT公司描述该产品就像是在大脑中投入一个小型的神经化学工厂来促进新的神经细胞生长和修复。在植入脑内受损部位后，NTCELL作为神经化学工厂发挥作用，产生脑脊液并分泌多种神经生长因子，促进新的中枢神经系统（CNS）生长和修复疾病引起的神经变性，同时可能去除淀粉和蛋白质等一些废物。除了帕金森病，NTCELL还有可能用于许多其他中枢神经系统适应症，包括亨廷顿氏症，阿尔茨海默症和运动神经元疾病，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
NTCELL是将猪脑细胞置于由海藻制成的海藻酸盐的多孔涂层内部，并允许生长因子移动到周围的脑组织中，猪脉络丛细胞被LCT公司采用专有技术IMMUPEL™包被，以保护它们免受人类免疫系统的攻击。因此，治疗不需要免疫抑制方案。藻酸盐胶囊约半毫米宽，每个胶囊含有大约一千个猪脑细胞。
NTCELL用于帕金森病治疗的I/IIa期临床试验达到了安全性的主要终点，所有人在手术18个月后都有所改善，目前正在进行IIb期临床试验，该试验于2016年2月开始，已经完成入组移植后26周，通过统一帕金森病评分量表(UPDRS Part III 关期)的变化来衡量，接受NTCELL组和接受假手术组之间没有统计学上的显著差异。一年后，接受NTCELL组患者相比接受假手术安慰剂组患者的疗效数据有显著改善。本次试验的植入后结果将继续按照研究扩展方案进行监测，最终试验预计结束日期为2019年4月（临床试验登记号：NCT02683629）。
❖ ANGE-S003
ANGE-S003是中国安集协康生物技术公司开发的人源神经干细胞注射液，采用鼻腔给药的方式治疗帕金森病，是一种细胞移植疗法。目前ANGE-S003正在进行治疗帕金森病的III期临床试验，该试验于2017年4月开始，预计2018年11月试验结束（临床试验登记号：NCT03128450）。它旨在评估人源神经干细胞用于帕金森疾病治疗的安全性和有效性。
植物药
❖ DA-9805
DA-9805是一种新型的植物抗帕金森药物，主要由柴胡根、芍药根皮、白芷根三种中草药原料组成的植物药。DA-9805由韩国Dong-A制药公司开发被期望能够通过恢复线粒体功能障碍和抗炎作用以及缓解内质网应激和氧化应激来预防多巴胺能神经变性，从而帮助治疗帕金森疾病。在MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）诱导的黑质纹状体多巴胺能祌经元损伤模型中，DA-9805显著拯救了黑质多巴胺能神经元细胞。
目前DA-9805正在进行一项治疗帕金森疾病的随机、多中心、双盲、安慰剂对照的IIa期临床试验研究，以评价DA-9805在帕金森病患者中的安全性、耐受性和有效性，该试验于2018年2月开始，目前正在患者招募中，预计招募受试者60人，预计2019年1月入组结束，
预计2019年3月试验结束（临床试验登记号：NCT03189563）。
基因疗法
❖ AAV-hAADC-2, Geonext
多巴胺替代疗法已成为帕金森运动障碍的标准药物治疗方法，虽然几乎所有患者在疾病早期都受益于左旋多巴，但在晚期帕金森中，由于黑质纹状体神经末梢严重缺失导致多巴胺合成酶的活性显著降低。L-氨基酸脱羧酶（AADC）能够将左旋多巴转化为多巴胺，是一种重要的多巴胺合成酶。腺相关病毒（AAV）是一种辅助依赖型的细小病毒，能整合入终末细胞基因组中，可长期稳定表达外源基因，96%的基因已被删除，基本不会引起机体的免疫反应。
AAV-hAADC-2是由Geonext公司开发的一种用于治疗晚期帕金森病的基因疗法，通过将编码人类芳香L-氨基酸脱羧酶(AADC)的基因以腺相关病毒（AAV）为载体，导入人类神经细胞，以期恢复壳核中神经细胞的多巴胺生产能力的疾病治疗方法。目前正在进行通过立体定向手术向壳内注射AAV-hAADC-2的单臂开放标签的I/II期临床试验研究，用来评价AAV-hAADC-2在晚期帕金森病患者中的安全性和有效性，该试验于2015年4月开始，目前正在患者招募中，预计招募受试者6人，预计2018年10月入组结束，预计2012年1月试验结束（临床试验登记号：NCT02418598）。
写在后面
综上所述，目前最炙手可热的帕金森治疗靶点可以说当属α-突触核蛋白抑制剂，处于临床II期的BIIB-054和NEOD-002都有大型生物制药公司加持，美国百健和瑞士罗氏都拥有成功上市重磅生物大品的经验，可见该靶点在帕金森疾病的治疗领域拥有足够的重视程度。相对于目前帕金森疾病的传统治疗方法，该靶点药物可谓另辟蹊径，但是纵观整个神经系统药物开发历史，致病蛋白的研究诸如众所周知的beta淀粉样蛋白和tau蛋白在阿尔茨海默症中的研究已经并不新鲜，但结果不尽如人意，至于α-syn的结果如何，我们拭目以待！
另外需要指出的是本文仅就处于临床II期及以后阶段的比较热门和新颖的靶点进行了简要介绍，其他围绕神经生长因子开发的药物Kailyn并未展开，原因就是这类药物在神经系统疾病中研究和应用历史已久，但始终无令人满意的临床证据出现，此处不再赘述。除此之外还有一大批药物处于临床前研究以及临床I期阶段，开发企业涉及专攻神经疾病领域的丹麦灵北、UCB也有像阿斯利康、诺和诺德、礼来和默克这样的大公司，可以说对于帕金森药物的开发一直在各公司的pipline中占有一席之地，其中也不乏一些临床II期以后阶段没有的更加新颖的靶点，如有机会，后续可以继续挖掘与分享。。。
也许前路漫漫，泥泞难行，科研探索的道路从来都是一腔热血，忘我执着，也许目前雾里看花，但我们应相信总有拨云见日那一天的到来，未来十年或是二十年总会有一些新靶点药物上市，为深受疾病困扰和伤害的患者带来希望，哪怕即使只是一个小小的进步，也足以让我们期待并给予喝彩和掌声！本文仅Kailyn个人观点，望各位朋友理性阅读，欢迎私信交流！
参考文献
1、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组．中国帕金森病治疗指南（第三版）[J]．中华神经科杂志，2014，47（6）:428-433．
2、沈琮，张兰，李林.以α-synuclein为靶点的抗帕金森病药物研究进展[J]．中国药理学通报，2014,30（2）:149-153.
3、Wikipedia：ContursiTerme.
4、王应莉，邓兴力.帕金森病基因治疗研究进展[J]．中华老年医学杂志，2013，32（11）：1261-1264.
5、https://www.clinicaltrials.gov.
6、各公司官方网站
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