对于治疗观点，相信朋友们和奇点糕想的一样，减少脑内的β淀粉样蛋白（Aβ）、改善认知，但针对这一思路的研究，至今无药能平AD的天坑[1]。药物研发的“屡战屡败”让一些研究者们不禁怀疑减少Aβ斑块沉积治疗AD，或许一开始方向就错了。
近日，由美国索尔克生物研究所的Greg Lemke研究团队在著名期刊Nature Immunology上发表重要研究结果，发现小胶质细胞在表面蛋白TAM受体介导的吞噬作用下，促进Aβ致密核心斑块的生成；如果这一过程受到阻碍，会产生更多有害影响。[2]
原来小胶质细胞的功能并不是直接清除掉Aβ，而是把松散的Aβ做成“压缩饼干啊”！
本研究论文截图
这突如其来的反转，让奇点糕忍不住倒吸一口，难道之前的研究都是错的！（oh, my god!）跟着奇点糕深吸一口气，看接下来Lemke的研究故事~
淀粉样前体蛋白自发过量形成Aβ沉积，一直被认为是AD标志性的病理特征和起病的关键因素。Aβ以致密性和松散性最为常见，顾名思义，致密性Aβ是具有淀粉样蛋白核心的致密斑块，成花冠状；松散性Aβ形状像一团棉花，无清晰的淀粉样蛋白形态[3]。
Aβ是大脑中的“垃圾”，小胶质细胞是清除这些“垃圾”的工人，通过增强小胶质细胞的吞噬活性，应当可以促进Aβ的吞噬和清除，恢复小鼠的认知能力[4]。但是从Lemke的研究中我们发现，事实并非这么简单。
致密性与松散性Aβ淀粉样蛋白
图源 | DOI: 10.1007/s00401-020-02198-8
2016年， Lemke团队发现小胶质细胞的表面蛋白TAM受体中的酪氨酸激酶Ax1和Mer是发挥其吞噬作用不可或缺的部分，一旦敲除Ax1和Mer，小鼠脑内凋亡细胞就会明显积聚[5]。
对Aβ来说，TAM也存在这样的关键作用吗？带着这个疑问，Lemke团队开始了他们的研究。
首先他们发现小胶质细胞吞噬Aβ具有与吞噬凋亡细胞一致的现象：均通过表面蛋白TAM受体处理凋亡细胞或Aβ，缺乏TAM受体的小胶质细胞无法执行这一功能。
然而奇怪的是，有正常小胶质细胞的AD模式小鼠大脑内的Aβ核心致密性斑块反而更多！而在TAM受体缺失Ax1和Mer的AD小鼠中，小胶质细胞虽然不能吞噬Aβ，但是小鼠脑内Aβ核心致密斑块却是减少的（忍不住苦笑）。
TAM受体缺失Ax1和Mer的AD小鼠脑内出现Aβ核心致密斑块减少
进一步通过条件恐惧实验评估小鼠的认知功能发现，在缺失Ax1和Mer的AD小鼠中，尽管脑内Aβ核心致密斑块少，但是与致密斑块更多的AD小鼠相比它们恐惧习得能力更差。也就是说致密斑块少小鼠认知能力反而更差。
这又是为什么呢？
TAM缺失Ax1和Mer的AD小鼠更容易表现出恐惧
为了进一步探索原因，Lemke团队通过双光子成像技术，利用MX04标记的淀粉样斑块物质观察小胶质细胞吞噬的情况，发现与正常的小胶质细胞相比，缺失Ax1和Mer的小胶质细胞吞噬量明显减少，表明没有TAM受体，小胶质细胞不能有效地吞噬Aβ。
利用LAMP1标记弥散性斑块，发现缺失Ax1和Mer小鼠的弥散性斑块是正常AD小鼠的10倍，利用RTN3标记弥散性斑块再次验证得到上述相同的结果，表明弥漫的斑块在中TAM受体缺失Ax1和Mer的小鼠中更多。
TAM缺失Ax1和Mer的小胶质细胞既不能吞噬也不能聚集斑块
结合起之前的研究，被吞噬的Aβ物质在溶酶体酸性环境中可被压实成“无法消化”的致密核心物质，称为内化的Aβ[6]，Lemke团队发现了在AD模型小鼠中内化的Aβ物质占小胶质细胞体积的9%，另一种动物模型的研究报告也发现，携带Aβ的小胶质细胞溶酶体体积更大[7]。
这些研究表明，核心致密的Aβ斑块不是自发形成的，而是小胶质细胞在TAM受体作用下将吞噬的Aβ输送到酸性溶酶体中，将其压缩为核心致密斑块。
综上，Lemke认为小胶质细胞将Aβ转化成核心致密斑块对AD是一种保护作用，类似于对有毒的松散性物质压缩成致密物质进行减毒，并限制它们在大脑中扩散。这在一定程度上解释了为什么药物靶向解聚致密核心斑块治疗AD，几乎均失败的原因了。
Lemke同时建议寻找AD治疗方法的科学家们，应该把治疗AD的注意力集中在减少松散性Aβ在大脑内的出现，或者促进Aβ从大脑中的转移。
这次的研究不知道有没有给你带来震惊，但是向主流认知“battle”的意思，奇点糕实实在在地领悟了。究竟谁对谁错，花开哪家，奇点糕将会持续关注后续相关研究。
虽然AD研究有巨多艰辛，但是奇点糕相信每一次发现与创新都是解决重大问题的积淀，它们的价值需要在十几年甚至几十年后才能看到。
路漫漫其修远，阿尔茨海默病治疗之路仍处于求索中。
参考文献
[1].Long JM, Holtzman DM. Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell. 2019;179(2):312-339. doi:10.1016/j.cell.2019.09.001
[2].Huang Y, Happonen KE, Burrola PG, et al. Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques [published online ahead of print, 2021 Apr 15]. Nat Immunol. 2021;10.1038/s41590-021-00913-5. doi:10.1038/s41590-021-00913-5
[3]. Boon BDC, Bulk M, Jonker AJ, et al. The coarse-grained plaque: a divergent Aβ plaque-type in early-onset Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2020;140(6):811-830. doi:10.1007/s00401-020-02198-8
[4].Keren-Shaul H, Spinrad A, Weiner A, et al. A Unique Microglia Type Associated with Restricting Development of Alzheimer's Disease. Cell. 2017;169(7):1276-1290.e17. doi:10.1016/j.cell.2017.05.018
[5].Fourgeaud L, Través PG, Tufail Y, et al. TAM receptors regulate multiple features of microglial physiology. Nature. 2016;532(7598):240-244. doi:10.1038/nature17630
[6].Baik SH, Kang S, Son SM, Mook-Jung I. Microglia contributes to plaque growth by cell death due to uptake of amyloid β in the brain of Alzheimer's disease mouse model. Glia. 2016;64(12):2274-2290. doi:10.1002/glia.23074
[7].Spangenberg E, Severson PL, Hohsfield LA, et al. Sustained microglial depletion with CSF1R inhibitor impairs parenchymal plaque development in an Alzheimer's disease model. Nat Commun. 2019;10(1):3758. Published 2019 Aug 21. doi:10.1038/s41467-019-11674-z
本文作者 | April
责任编辑 | 代丝雨
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