★冲锋献阵★
介 绍
获得性血友病A（AHA）常表现为骨骼肌、粘膜和/或皮下严重的自发性出血，是一种罕见的出血性疾病。有50%的AHA患者被定义为特发性；10%的病例与恶性肿瘤有关。肿瘤相关的出血性疾病包括血小板减少症（骨髓侵袭和/或放化疗的副作用），由于肝功能异常或维生素K减少导致的凝血因子合成减少，肿瘤侵袭血管壁，DIC（弥散性血管内凝血），还有一些极少数的后天获得性因素（自身的中和性抗体）抵抗血液凝固的因素。AHA虽罕见，但对于癌症患者是潜在的致命并发症。恶性肿瘤相关的AHA的发病机制目前还没有确切定义。对于AHA的患者，其恶性肿瘤，如实体瘤、淋巴增生或骨髓增生性疾病，应进行常规治疗，即使临床有所改善也要长期随访。此外，由于华法林治疗，诊断可能很困难以至于不能及时做出诊断。临床医生应甄别华法林治疗导致凝血试验异常的AHA患者。
案 例
患者：女，43岁，两年前被诊断为恶性肿瘤和静脉血栓栓塞。据查，这是文献中首次报道恶性肿瘤患者中同时合并获得性血友病和血栓症的案例。该女性因四肢末端严重瘀斑被收入急诊，而之前并无外伤史。曾使用华法林治疗并提到在血液科做过药物过量评估。病人的医疗史显示她曾被诊断为肾上腺皮质癌并给予化疗。在疾病过程中，虽然使用华法林及抗凝药治疗，但仍发生过脑血管的局部缺血以及下腔静脉血栓。并没有明显的出血史。
实验室检查：APTT 107s(22–34 s)，PT25s (8.8–14 s)，INR 2.5 (0.8–1.2) 血小板计数正常。VWA(Von Willebrand antigen，血管性血友病因子抗原)、狼疮抗凝物、心磷脂抗体及自身免疫性肝病荧光法筛查均正常。结缔组织病筛查试验阴性，肝功正常，外周血的流式细胞检测排除了阵发性夜间血红蛋白尿。停止使用华法林后，PT正常。但APTT仍延长且不能被纠正。Ⅷ因子活性3%，Ⅷ因子抑制剂水平大于350 BU/ml（正常范围<0.6）。该病人被确诊为恶性肿瘤相关性获得性血友病A。
开始时，每周以泼尼松龙1 mg/kg/天静脉注射，环磷酰胺500mg/天静脉注射。治疗过程中血肿消退，凝血参数恢复正常水平。未发现新的出血或血肿，泼尼松龙剂量开始逐渐减少。大约1个月后，患者由于腹腔内脓肿引起败血症转入急诊，四天后去世。
讨 论
严重的自发性肌内、粘膜和/或皮下出血，是AHA最常见的临床表现。AHA是一种罕见的出血性疾病，每年发病率约为0.2～1.48人/100万，死亡率为8～22%。与先天性血友病不同，获得性血友病出血并不显著。男女患者均有报道，受侵袭的个体年龄较大。在某些情况下，出血可能危及生命，需要输血治疗。病因评估必须包括结缔组织疾病、实体或血液系统恶性肿瘤、产褥期、炎症性肠道疾病和皮肤病。50%的AHA患者为特发性，10%的病例与恶性肿瘤相关。虽然前列腺癌和肺癌是最常见的实体肿瘤，但CLL（慢性淋巴性白血病）却是最常见的AHA相关的血液恶性肿瘤，据报道约占AHA病例的30%。是由于IgG1和IgG4亚型的自身抗体作用于Ⅷ因子。自身抗体多为多克隆并属于IgG4亚型。虽然目前对于肿瘤相关AHA的发病机制没有确切定义，但也有一些关于免疫作用过程的理论。
此案例，43岁女性患者两年前被确诊为恶性肿瘤和静脉血栓栓塞。尽管多数情况下血栓是肿瘤的首要临床表现，但出血也是其比较少见的诊断病症之一，血栓和出血可同时对其免疫因素产生影响。该病例中最吸引人的一点是，在之前的腔静脉血栓形成史上增加了获得性血友病的诊断。此外，由于华法林治疗的药物作用，掩盖AHA的临床表现。
近来的荟萃分析表明，肿瘤患者合并获得性血友病预后更差。在我们的病例中，患者诊断血友病后仅存活2个月。长期使用类固醇治疗会导致全身感染造成死亡率增高。有研究表明，在28至42%的AHA患者中，感染是导致死亡的首要原因。在我们这一病例中，患者正是因腹腔内脓肿导致败血症而死亡。
综上所述，对于AHA患者，其恶性肿瘤，如实体瘤、淋巴增生或骨髓增生性疾病，应进行常规治疗。出血可能是这些患者不明原因隐匿性肿瘤疾病的第一个征象。文献显示，有少数获得性血友病病例报道在肿瘤诊断之前。据我们所知，本研究是文献中首次报道恶性肿瘤患者同时合并获得性血友病和血栓症的案例。然而，特发性AHA的患者即使临床治疗有效果也应长期随访。而且，华法林的应用可能增加诊断困难，并且延迟诊断，因此，临床医生应甄别出由于华法林治疗导致凝血试验异常的AHA患者。
参考文献：Maral S,Bakanay SM, Dilek I.Acquired hemophilia with thrombosis in a cancer patient: anunusual presentation.BloodCoagul Fibrinolysis.2018 Jan;29(1):129-130.
配 图：颂阳
编辑推送：大树
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