★冲锋献阵★
前 言
静脉血栓栓塞(VTE)包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞，是第三大最常见的血管类疾病死亡的原因。根据最近的指南，建议使用直接口服抗凝剂(DOACs)代替维生素K拮抗剂(VKA)来预防VTE复发。然而，持续的抗凝可能增加出血的风险，抗凝剂是否应该持续使用超过6-12个月仍然存在异议。一个关键的问题是，在育龄妇女中，10%-30%的病例出现异常子宫出血(AUB)，包括严重月经出血(HMB)。VKA和DOAC治疗后，月经出血频率、平均持续时间和月经量均有所增加。此外，20%-41%的育龄女性在接受抗凝治疗时均出现HMB。在随机临床试验的事后分析中，与依诺肝素/VKA相比，DOAC似乎与HMB风险增加相关，但大出血的发生率较低。目前在DOAC治疗过程中发生的异常子宫出血（AUB）的真实数据大多局限于用利伐沙班治疗的女性，而且还不足以确定是特定药物作用或建议女性选择任何特定的药物。在临床上，对长期抗凝治疗的VTE女性中出现大量月经出血患者的治疗仍有待商榷，最终的治疗方案需要平衡VTE复发的风险和出血的风险。这里我们介绍一位接受利伐沙班治疗复发性静脉血栓栓塞的女性，她在延长治疗期间发生了HMB。
病 例 描 述
2014年8月，一名48岁的白人女性，吸烟，有偏头痛和胃炎病史，因左下肢腘窝和腿部水肿和疼痛住院。从2011年开始，她一直患有子宫内膜异位症和月经过多，并成功使用孕激素进行了治疗。入院时，检查结果：血压(BP) 120/80 mmHg，心率(HR) 85 bpm R，血氧饱和度97%。下肢静脉超声显示左下肢近端(股骨-腘窝-远端)存在DVT（见图1）。因此，开始使用利伐沙班，每次剂量为15 mg，每日两次，3周后降至20 mg/天。6个月后，既未发生并发症，也未发生月经过多，停止口服抗凝治疗。值得注意的是，突变筛查显示了杂合V因子Leiden的存在。2015年11月患者因突然胸膜炎性胸痛住院。在前一周，她因为右侧坐骨神经痛而身体部分活动受限。平稳状态下，血压为95/50 mmHg、心率120 bpm R、血氧饱和度 96%。此外，记录了以下值:血红蛋白147g/l，血小板235*109/L，肌酐55.7 umol/l，肌钙蛋白0.07 ng/ml，凝血酶原时间0.99s，活化部分凝血活酶时间0.98s（ prothrombin time 0.99s and activated partial thromboplastin time 0.98s）。超声显示右室无扩张，心电图正常。胸部CT扫描显示双侧肺大量栓塞(右侧近段和左侧节段性肺动脉，见图2)因此，患者开始口服阿哌沙班抗凝治疗。然而，因强烈的瘙痒，2天后停药，患者被改为每日两次15毫克的利伐沙班，持续3周，后调整为20mg/d，以此长期治疗。
图1：超声显示左下肢近端(股骨-腘窝-远端)存在DVT
图2：胸部CT扫描显示双侧肺大量栓塞(右侧近段和左侧节段性肺动脉）
在2016年4月之前，口服抗凝药物耐受性良好，当她反映自己月经过多时，Hb下降至106 g/l。在妇科检查中，发现了一个8×6cm大的子宫肌瘤，因此建议她在月经期间服用氨甲环酸。2016年5月6日，在门诊就诊时，该患者仍月经过多，Hb稳定在109 g/l。因此，我们决定开始激素治疗，使用促性腺激素释放激素激动剂醋酸亮丙瑞林，每月3.75mg，持续3个月。在激素治疗期间，子宫出血减少但没有完全停止，Hb值在2016年6月为93 g/l。因此，放置了孕激素宫内节育器，开始进行慢性口服孕激素治疗。
2017年1月，在最后一次就诊时，患者的临床状况良好，月经过多的症状被控制。2017年5月4日Hb为124 g/l。
在写这篇文章的时候，利伐沙班治疗已开始20多个月了，患者仍在服用20mg/d利伐沙班和进行孕激素治疗。重要的是，不需要输血或其他医疗干预措施，包括停用或减少利伐沙班的剂量；HMB得到充分处理，没有发生VTE复发的情况。
讨 论
在临床实践中，虽然患者的各自情况有所差异，但直接口服抗凝药（DOACs）的常规用药方案都相同，因此需要提出更有针对性的差异化用药方案，例如VTE女性在抗凝期间出现HMB。此病例表明，对于需要延长抗凝的VTE复发高危的女性，可以通过激素疗法有效和安全地控制HMB。事实上，当激素治疗时，不需要输血或其他医疗干预，包括停用或减少利伐沙班的剂量，并且在利伐沙班使用20多个月内，既没有发生血栓形成事件，也没有发生其他并发症。此外，尽管月经量评估图表已被证实用于HMB的诊断，但其灵敏度和特异性变化很大。目前，对于需要长期抗凝的高VTE风险的女性来说，控制HMB的最佳方法以及最适当的抗凝时间仍然存在争议。出血和血栓栓塞之间的微妙平衡限制了可能的选择。目前报道的治疗方法很少，包括暂时或永久停用和减少抗凝药物的剂量。然而，暂时停用抗凝治疗并不总是可行的，因为它可能增加VTE复发的风险。关于剂量减少，来自AMPLIFY-EXT试验的结果，以及最近许多来自EINSTEIN CHOICE试验结果支持使用低剂量的口服抗凝剂，例如对于需要延长抗凝治疗的VTE患者可给予2.5 mg的阿哌沙班，每日两次，10mg的利伐沙班每日一次。在353名参与EINSTEIN CHOICE试验的女性中，与20mg的利伐沙班相比，10mg的利伐沙班似乎可以降低HMB的发生率，而且不会增加血栓形成的风险。同样，低剂量的阿哌沙班也可能会降低HMB发生率，但缺乏支持该方案推荐的确切证据。舒洛地特是一种口服的糖胺聚糖，它可以作为那些需要延长抗凝治疗的患血栓高风险患者的一种替代选择药物。既往无静脉血栓栓塞患者停用抗凝治疗后，舒洛地特似乎降低了血栓复发风险，出血风险无明显增加。然而，是否可以用舒洛地特来预防血栓复发还需要进一步的研究。另外，雌激素或孕激素治疗也可以使用，但它们控制HMB并不总有效，也与VTE的风险增加有关。另一种选择是氨甲环酸，它是一种抗纤维蛋白溶解剂，对非抗凝女性治疗HMB有效。值得注意的是，尽管美国食品和药物管理局(Food and DrugAdministration，简称FDA)发布了警告，但在VTE患者中，氨甲环酸与血栓形成风险之间的关系尚未得到明确的证实，目前的证据也不支持氨甲环酸与抗凝女性血栓形成的高风险有关这样的假设。目前，随机对照试验的现有证据无法得出任何确定的结论，病例报告对于收集关于在发生HMB的患者中使用DOACs的数据至关重要。在诸如VTE女性在长期抗凝期间发生HMB的特定情况下，使用激素疗法需要进一步研究。应告知育龄女性HMB的风险以及可能的预防HMB的方法。
参考文献：Giustozzi M, Vedovati MC, AgnelliG.Management of heavy menstrualbleeding during direct oral anticoagulant therapy for recurrentvenousthromboembolism: a case report.Blood Coagul Fibrinolysis. 2018Jun;29(4):391-394.
配 图：子陌
编辑推送：大树
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