临床中，我们常常会碰到有肿瘤患者基因检测明明发现了驱动基因突变，但应用相应靶向药物后却毫无效果。抑或两个人测出了相同的基因突变，使用相同的靶向药，一名患者用药效果非常好，而另一名患者却基本无效，为什么会出现这种情况呢？
在回答这个问题之前，我们先来简单了解一下，什么是靶向药？
一
“靶向药”究竟是什么药？
众所周知，肿瘤细胞是由于基因突变导致的一种恶性疾病，由于进展快、死亡率高，百姓一提到肿瘤，无不'谈癌色变'。
在基因测序技术广泛应用之前，肿瘤治疗一般采取三种传统手段：手术、放疗、化疗，由于放化疗针对肿瘤细胞的杀伤是一种低差别杀伤，在杀灭肿瘤细胞的同时，许多正常的人体细胞也会被杀死，所以相当多肿瘤患者放化疗后，会出现掉头发、恶心呕吐等一系列副作用。
近年来随着肿瘤细胞基因突变点检测的飞速发展，基于精准分子病理基础的新一代靶向药物治疗为恶性肿瘤患者的治疗开辟了新的篇章！其原理简单说：我们先通过测序准确找到肿瘤细胞的基因突变位点，再针对这个突变特征，开发针对突变基因或突变基因编码的蛋白质分子开发相应的药物，由于这类药物针对明确的致癌位点对肿瘤细胞进行攻击，就象打枪的时候瞄准靶心再打，我们就把这类药物成为靶向药物。靶向药物进入人体后，会特异地与致癌位点结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织。
更好的疗效，更小的副作用，靶向药作为肿瘤治疗的精准导弹，大大延长了肿瘤患者的生存期，成为了肿瘤治疗中最有效也最有希望攻克肿瘤的治疗手段。
二
为什么测到同样的基因突变位置，使用相同的靶向药物，效果却会截然不同？
这是因为：
一个肿瘤患者的突变基因并非只有一种，测序测到的并不是'主干突变'
癌细胞的出现不是一夜之间完成的，而是一个正常细胞通过不断积累新的突变，不断改变生长特性而产生的。癌细胞的进化特别像一棵树。
（图源：菠萝因子）
如上图所示，从根部开始，一个正常细胞先获取了突变A，然后细胞继续分裂生长，变成了三个细胞，其中一个又获得了突变B，一个有了突变C，一个有了T790M突变，这时，三个分支就开始独立进化了。最后出现的结果，就是同一棵树上，有着迥然不同的几个分支。这在专业上，就被称为肿瘤的异质性。
如果所有的分支都具有最开始产生的突变A，因此，A突变就叫“主干突变”。相对应的，其它的突变都是后来独立进化出来的，只存在于某些分支上，它们就叫“分支突变”。因此，如果查出的突变只是“分支突变”，即使用最好的靶向药物，也只能砍掉枝丫，却无法砍倒大树。
因此，虽然靶向治疗初期“分支突变”的肿瘤缩小，但其他肿瘤分支却不受影响，所以，很快肿瘤又长大了，出现了临床的“耐药”。其实很多时候，并不是肿瘤细胞进化出了耐药性，而是一开始，某些细胞就是耐药的。
所以 很多时候
并不是，肿瘤细胞进化出了耐药性
而是一开始，就跑错了方向
突变丰度不一样
以EGFR突变为例，由于肿瘤的异质性，有些癌细胞有EGFR19外显子突变，而有些癌细胞就没有，那么同一个人体内出现EGFR19外显子突变是多还是少，这就称之为突变丰度。
突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标，丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多，也就是靶点位点多，靶向药也就能结合更多靶点，所以疗效也会相对更好。
突变丰度到底对疗效有多大影响？
让我们来看一个研究结果，《临床肿瘤学杂志》（J Clinc Oncol）上发表过广东省人民医院吴一龙教授团队的研究成果，EGFR突变丰度可以预测吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。在100例晚期非小细胞肺癌患者中，51例为高丰度组，18例为低丰度组，31例为野生型。给予EGFR-TKI治疗。
结果高丰度组和低丰度组的中位疾病不恶化时间分别是11.3个月和 6.9个月。低丰度组的中位疾病不恶化时间，比野生型组的中位疾病不恶化时间也显著延长。
因此，非小细胞肺癌EGFR突变不仅存在“ 有 ”或“ 无 ”的质的差异， 还存在“ 多 ”与“ 少 ”的量的差异， 而突变量的多和少与靶向治疗的疗效相关。
有其他耐药基因
突变丰度与靶向效果是有关系的，但并不是唯一关系，对于突变丰度高依旧靶向无效的患者，有可能是存在其他的耐药突变位点。
很多患者在使用EGFR-TKI的时候，大概1年左右疾病会出现新的进展，基因一检测，发现出现了二次突变，大部分是出现了T790M突变。
其实除了二次突变，还有一种可能就是一开始就有T790M突变。在所有耐药的患者中，大概50%~60%都是因为出现了T790M突变，其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等。
先天耐药或吃了影响靶向疗效的食物及药物
有些患者先天对药物代谢异常，导致用药后体内剂量低于其他人，或者患者应用了影响靶向治疗疗效的药物或食物，再者患者临床用药不规范，出现漏服、断药的情况（吃靶向药不注意这几点，等于白吃！），因而无法有效杀死癌细胞。
检测公司水平良莠不齐 测错了
现在市面上基因检测公司众多，检测水平也是良莠不齐，如果检测出现了假阳性，
患者本身没有突变，自然靶向治疗也会无效。
三
那怎样才能尽可能准确找到'主干突变”呢？
多摘几片叶子
目前大部分临床操作，通过穿刺肿瘤细胞来做基因检测。这就像从一棵树上随机摘几片树叶来分析，标本量过少，很难区分“主干突变”和“分支突变”。
理论上最直接的办法是同时从多个肿瘤部位取样，左边摘片叶子，右边摘片叶子。但这个取材损伤大，会对患者造成额外伤害，不是每个人都有机会，临床上不太行得通。
挑选靠谱的基因检测团队
和体检公司做依靠测序仪器做常规标准化测序或一些试剂盒测序方式不同，肿瘤诊疗的个体化精准分子病理诊断，对团队的要求非常高！既要有先进的测序仪，更要有非常优秀的分子生物、大体病理、分子病理医生团队，能够对患者病情全面评估、制订个体化的检测策略，并在检测过程中，能对许多不典型突变进行高质量研判、调整检测策略以及丰富的突变解读及药物筛选匹配能力。可谓“差之毫厘、谬以千里”！
所以，选择真正靠谱的精准分子病理诊断团队，是非常非常重要的事情！！不是什么样的基因检测团队都能做精准病理检测这份专业度极高的工作的。
液体活检
更现实的办法，就用现在的“液体活检”，到血液循环中去捕获到处跑的癌细胞，或者癌细胞所释放出来的DNA。穿刺，类似随机摘一片树叶，而液体活检，类似于分析掉在地上的所有树叶。
由于掉在地上的树叶来自各种分支，是个混合体，因而理论上，只要分析足够多落在地上的树叶，就可能获取全面的信息，确定“主干突变”。
目前已经有部分单癌种液体活检检测技术用于临床，多癌种检测技术则仍在发展中。
四
灵魂拷问：
为什么医生总让你戒烟？！！
戒烟
医生也不是贪着你烟钱请客吃饭，为什么医生还总让你”戒烟“？
大量的实验及临床证实：使用靶向药物效果最好的一群人，就是不吸烟的非小细胞肺癌患者。
其中最重要的原因，是他们携带的EGFR突变或ALK融合突变有俩特点：
第一，有效果很好的对应靶向药物；
第二，这俩突变在这些人群中，经常都是主干突变！
相反的，如果是吸烟的肺癌患者，由于烟草中致癌物影响，癌细胞进化更复杂，肿瘤异质性更强。即使测出EGFR或ALK突变，也多是分支突变，使用靶向药物效果通常不太好。
所 以，
为了远离肺癌，请戒烟！
为了得肺癌后比较好治，请戒烟！
编辑： 没心没肺的巧儿
本文部分内容及图片援引杜克大学 李治中博士，谨此致谢！！
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