创伤性肘关节异位骨化诊治的研究进展

本文原载于《中华创伤杂志》2017年第5期

肘关节骨折为成人常见损伤，占所有骨折2%、上肢骨折30%。异位骨化为非骨性组织如肌肉、神经和结缔组织中形成板层骨^[1,2]。肘关节骨折后发生异位骨化比例为15%～37%^[3,4]。创伤性肘关节异位骨化会严重损害手及上肢功能，且易复发，严重影响患者生存质量，成为骨科医师面临的一道难题^[5,6]。笔者以'异位骨化''肘关节'为中文关键词检索中国知网获得329篇文献，以'heterotopic ossification''elbow'为英文关键词检索PubMed获得236篇文献，重点筛选2006年1月— 2016年12月的文献。文献纳入标准：(1)文献类型为期刊论文或综述；(2)文章研究内容与主题紧密相关；(3)同一领域选择近期发表或在权威杂志上发表的文章。排除标准：(1)非中文及英文的外文文献；(2)针对非肘关节的其他部位异位骨化的研究；(3)无全文的文献。最终纳入文献中文2篇，英文57篇，共59篇。笔者就创伤性肘关节异位骨化的病因、诊断、预防及治疗等最新进展进行综述，更好地为临床诊断提供参考。

1　异位骨化的病理机制

异位骨化病因包括遗传疾病、创伤或手术。骨化性纤维发育不良和进行性骨性增生为罕见的遗传疾病，均可造成软组织内广泛异位骨化形成。骨化性纤维发育不良可见骨形态生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)－4表达增加^[7]，同时BMP－4拮抗剂表达下降^[8]。异位骨化更常见病因为神经系统或肌骨系统创伤或者手术。创伤后异位骨化可见于从肌肉拉伤到长骨开放骨折的任一损伤^[4]。异位骨化形成机制为炎症反应诱导成肌纤维细胞增生并分化为成软骨细胞及成骨细胞^[9]。成骨细胞DNA生成过程及其骨基质中可见多种促炎介质如血小板源性生长因子、成纤维细胞源性生长因子、转化生长因子β以及前列腺素^[10,11]。目前认为异位骨化的发病主要受祖细胞及局部微环境影响^[12]。

1.1　成骨母细胞

异位骨化的发生机制为病理性局部及循环中细胞前体聚集。近年来发现了多种细胞类型聚集，但其中间充质干细胞被认为是异位骨化的主要原因，在创伤相关性异位骨化中，肌肉来源的间充质干细胞在BMP－4表达的情况下成骨潜能增加，从而造成血管增生及成骨^[13]。由于多种信号通路对此过程有重要作用，目前认为异位骨化发病为多种不同细胞共同介导^[14,15]。同时研究也表明，非成骨细胞也在异位骨化形成中起到一定作用，如纤维细胞可分化为骨细胞或软骨细胞，促进异位骨化形成^[16,17]。

1.2　局部微环境

局部因子在异位骨化形成过程中起到重要作用。BMP对骨生成十分关键；作为转变生长因子(TGF)－β超家族的一部分，BMP诱发特定受体复合物的形成，该受体复合物含固有丝氨酸－苏氨酸激酶活性，促进成骨形成。尽管目前发现的BMP超过20种，但其中BMP－2/4超家族的成骨特性最为显著。BMP－2受体激活是异位骨化形成的主要途径^[18,19]。BMP－2受体激活会影响基因转录、细胞分化及增生，最终增加成骨因子的产生^[20]。除了BMP介导机制外，视黄酸受体在成软骨过程中也十分重要。创伤性及遗传性小鼠模型中使用外源性视黄酸均可抑制成软骨过程，从而抑制异位骨化的发生^[21]。此外，氧分压、pH、微量元素及机械刺激均可影响骨生成^[22]。

2　异位骨化的诊断和分型

2.1　诊断

异位骨化诊断主要依靠症状及影像学检查。症状包括疼痛、僵硬、活动度丢失及功能受损^[23]。由于血清钙、磷及碱性磷酸酶水平对于异位骨化诊断及预后的判断并不十分可靠，因此，影像学检查及临床检查十分重要^[24]。临床怀疑异位骨化时，影像学检查可确定异位骨化位置及涉及范围。

检测异位骨化首选X线^[25]。X线的优点为花费低，易于进行。缺点是在疾病早期难以观测到病变的解剖范围。⁹⁹Tc扫描也可以作为一种检查手段^[26,27]，优势在于在疾病早期即可以检测到异位骨化，敏感度较高，但是劣势在于价格昂贵且特异性较低，难以区分异位骨化与炎症反应^[28]。

近年也有学者研究新的检测手段：单光子发射计算机成像术(SPECT)对早期检测异位骨化敏感度较高^[29]；超声可比传统影像学更早地检测异位骨化，并可在术前计划时确定异位骨化的具体位置；拉曼光谱为一种新型影像学技术，通过检测组织内矿化的胶原可比现有影像学手段更早地确定异位骨化范围^[30]。

2.2　分型

Hastings和Graham^[31]使用临床和影像学数据将肘关节异位骨化分为3类，为目前临床最常用的肘关节异位骨化分型。Ⅰ型：影像学出现异位骨化，但无功能受限；Ⅱ型：影像学出现异位骨化且伴有功能受限，其中ⅡA为屈曲/伸直受限，ⅡB为旋前/旋后受限，ⅡC为双平面活动均受限；Ⅲ型：影像学及功能强直融合，其中ⅢA为屈曲/伸直，ⅢB为旋前/旋后强直，ⅢC为双平面活动均强直。

3　异位骨化的治疗

肘关节异位骨化的治疗主要包括非手术治疗和手术治疗。

3.1　非手术治疗

3.1.1　物理治疗：

对于物理治疗在异位骨化方面起到的作用存在多种不同观点，目前亦无明确研究证实关节活动和异位骨化进展之间的关系。有学者认为损伤后立即进行大量关节活动可能会加剧异位骨化进展，而也认为异位骨化的进展是因为缺乏关节锻炼^[32]。尽管目前并无共识，但对于关节活动度严重受限影响日常生活的患者，仍可考虑进行物理治疗。

3.1.2　药物治疗：

目前美国食品和药品管理局正进行一项Ⅱ期试验，研究视黄酸受体激动剂对于骨化性纤维发育不良患者的作用^[1]。帕罗伐汀为视黄酸受体激动剂，可减轻骨化性纤维发育不良小鼠模型的异位骨化。药物机制为靶向针对视黄酸受体γ在成软骨细胞及软骨细胞上的表达，起到转录抑制因子作用，抑制软骨内成骨前软骨细胞的成骨活动。尽管帕罗伐汀对小鼠模型有效，但其对人类获得性异位骨化的有效性仍不明确，需进一步研究。

3.2　手术治疗

3.2.1　切开松解术：

切开松解术可明显改善异位骨化所致肘关节僵硬患者的功能，改善活动度^[33,34,35]。尽管恢复正常旋转功能可能性较小，但有多项研究证实手术确可改善关节活动度，提高功能评分^[34,36]。何大炜等^[37]随访42例极重度创伤后肘关节僵硬，关节屈伸由(10.2±11.6)°(0°～30°)改善至(107.6±22.0)°(45°～135°)，旋转由(105.4±78.5)°(0～180°)改善至(138.9±57.4)°(0～180°)，Mayo肘关节功能评分(MEPS)由(62.1±5.6)分(40～75分)改善至(89.9±10.0)分(65～100分)，肘关节功能得到明显改善。Brouwer等^[34]发现手术治疗后平均屈伸活动度为95°，臂、肩、手功能障碍(DASH)评分平均为28分。Salazar等^[38]发现完全僵硬组与未完全僵硬组的活动度均得到改善，术后平均活动度完全僵硬组为96°(60°～130°)，未完全僵硬组为106°(53°～150°)。总体上所有患者平均屈伸活动度均得到改善，从平均35°提高到103°(P<0.01，95%CI 57～80)。Koh等^[39]回顾性研究77例患者，平均肘关节活动度从45°(0°～100°)提高至112°(0°～140°)，末次随访提高67°。MEPS评分平均为91分(60～100分)，优73例，良4例。77例中65例(84.4%)最终活动度≥100°。Lee等^[40]研究手术治疗肘关节异位骨化的疗效，发现屈伸活动平均改善71°，旋前旋后平均改善40°。

手术干预时间十分重要，需根据异位骨化的病因及骨性结构成熟程度确定手术时间；创伤后异位骨化一般6～9个月时切除，脊柱损伤导致的异位骨化12个月时切除，颅脑创伤相关性异位骨化18个月时切除^[40]。

切开松解术有多种手术入路，如前方入路^[41]、内侧入路^[42]、外侧入路^[43]及后侧入路。手术入路根据患者情况确定，需考虑烧伤瘢痕位置、之前手术切口、皮肤条件及异位骨化涉及范围。而且相对于后正中入路，选择内外侧联合入路的并发症更少^[43]。术前计划使用CT可以明确异位骨化的三维结构及其与重要解剖标志的关系。某些情况下可以使用MRI更明确地描绘软组织涉及范围或神经血管与异位骨化关系。术中应最大限度切除异位骨化，使用咬骨钳、骨刀及磨钻切除。若仍存在关节挛缩，则行关节囊切除术，但需注意识别并保护侧副韧带。切除异位骨化后需记录术中关节活动度。

3.2.2　关节镜下松解术：

关节镜下松解术目前也常用于肘关节僵硬的治疗，主要可用于松解关节囊、去除关节内游离体、切除异位骨化及骨赘等。其优点在于创伤相对较小，术后功能锻炼较早。但是对于较严重的异位骨化，其应用仍有限。严重的异位骨化患者关节内容积减小，操作难度大，且骨性结构异位，难以判断相对结构，相对血管神经损伤风险增加^[44]。因此其适应证相对较窄，笔者建议对于轻微异位化骨可行关节镜下松解术，而对于严重异位骨化患者则应行切开松解术。

4　异位骨化的预防

异位骨化的预防与手术治疗同样重要，对于异位骨化高危患者，急性骨折术后易发生异位骨化，而异位骨化手术治疗后的患者也易复发，严重影响患肢功能。因此，识别异位骨化形成的危险因素并采用合适的预防方式非常重要。

4.1　异位骨化形成的危险因素

目前公认异位骨化的危险因素为中枢神经系统损伤和烧伤等^[45]，对肘关节周围异位骨化的特异性危险因素除上述因素外还存在以下三点：(1)损伤严重程度。Garland^[4]研究发现肘关节骨折脱位与异位骨化发生密切相关。AO分级C3级别骨折的患者相对于轻微骨折患者需手术治疗异位骨化的可能性更高^[3]。Thompson和Garcia^[46]纳入1 314例肘部创伤患者，发现其中骨折脱位的136例中发生异位骨化比例达17.6%，而单纯脱位患者的异位骨化比例仅为3.5%。目前认为异位骨化与肘关节损伤的严重程度相关，原因为严重创伤可累及骨表面及关节囊，造成含多能细胞的血肿形成，进而分化为骨细胞，形成异位骨化。(2)手术距受伤时间。研究已经证实，长时间制动与异位骨化发生关系密切^[47]，这是因为局部含多能细胞的血肿存在时间增加，分化为骨细胞的局部微环境持续时间更长。而延迟手术意味着长时间的制动，只有术后才能开始康复治疗，因此较长的手术距离受伤时间也是异位骨化发展的危险因素。Ilahi等^[48]研究了41例患者手术时间与异位骨化发生率之间的关系，发现伤后48 h接受手术的患者异位骨化发生率显著升高。Hong等^[49]研究发现，手术距受伤时间较长是异位骨化发生及异位骨化出现临床症状的独立预测因素。(3)其他因素。目前文献中对于创伤后异位骨化的危险因素研究仍十分有限。但部分学者认为，异位骨化发生的危险因素包括男性、骨性关节炎以及异位骨化病史^[50]。这些因素目前只有少数研究报道，仍需进一步研究证实。

4.2　异位骨化的预防

对于急性肘部损伤患者，在识别危险因素后应采取预防手段，以避免术后发生异位骨化。异位骨化的预防手段主要包括放射疗法与非甾体类抗炎药(NSAIDs)。

4.2.1　放射疗法：

异位骨化形成被认为是多能间充质干细胞分化为成骨细胞的结果^[51]。放射疗法通过抑制多能间充质干细胞向成骨细胞分化以预防异位骨化^[52]。目前最常用的放射疗法单次剂量为700～800 cGy，可于术前24 h至术后48～72 h内进行。大部分学者倾向于术后实施放射疗法^[53]。笔者倾向于对于急性损伤患者，可行术后放射疗法，缩短手术等待时间；对于已发生异位骨化等待行松解手术的患者，行术前放射疗法。有异位骨化病史的部位相对于无异位骨化病史的部位更易再次形成异位骨化。尽管目前无预防性放射疗法后局部恶变患者的报道，但仍需注意该并发症的可能性。其他不良反应包括进展性软组织挛缩，伤口愈合延迟、不愈合或抑制假体的骨长入等^[54]。

4.2.2　NSAIDs：

NSAIDs通过抑制祖细胞向成骨细胞分化以阻止异位骨化形成^[55]。吲哚美辛作为一种非选择性环氧化酶－1(COX－1)和COX－2抑制剂，常于术后使用3～6周，口服剂量75 mg/次(2次/d)或25 mg/次(3次/d)^[56]。但最佳使用时间、剂量及使用时长仍存在争议。由于非选择性NSAIDs会造成胃肠道并发症，也可考虑使用选择性COX－2抑制剂^[56]。

放射疗法及NSAIDs均对异位骨化有预防作用，但目前的研究证实两者并无显著性差异^[57]。笔者认为，临床中具体应用放射疗法还是NSAIDs需要根据患者情况进行个体化治疗。比如对于烧伤患者，放射疗法并发症如软组织挛缩会显著影响功能，因此在无胃肠道禁忌证的情况下更应使用NSAIDs治疗。而对于无禁忌证的患者，两种方法均能起到预防效果，此时应该考虑长期药物并发症及总花费。尽管NSAIDs与放射疗法均会影响骨折愈合，但对于异位骨化高风险患者，预防性使用NSAIDs仍具较高收益/风险比。刘兴华等^[58]的研究也证实，局部小剂量单次放射疗法加口服吲哚美辛对预防肘关节异位骨化切除术后复发有意义。

5　总结与展望

异位骨化是创伤性肘关节损伤的严重并发症，严重影响患者生活质量。危险因素包括骨折脱位等严重肘关节损伤及延迟手术等。诊断需综合临床及影像学表现。异位骨化治疗的关键是对于尚未发生异位骨化的高危患者及时使用放射疗法及NSAIDs作为预防，对已发生异位骨化并影响患肢功能的患者选择手术切除作为治疗方式。

笔者相信，异位骨化治疗的发展方向在于如何更好地理解病理机制，从机制上解决问题。目前微小核糖核酸的靶向疗法可潜在改善现有治疗方式，同时也可预防异位骨化发生；核因子－κB也为潜在性靶点，可抑制软骨生成、骨生成及血管生成^[59]。基于这些前沿的基础研究，相信在未来一定会有相关新药的诞生，结合药物治疗和手术治疗，将为异位骨化患者带来更好的治疗效果。

“参考文献略”