关注类风湿关节炎长期治疗过程中的药物副作用

类风湿关节炎（RA）的治疗目前仍是国内外的医学难题，迄今为止尚无根治的方法。随着科学的发展，目前已出现多种治疗RA的药物，从最初的NSAIDs(非甾体类抗炎药)到糖皮质激素，再到后来的传统合成DMARDs药物(csDMARDs)，生物制剂DMARDs(bDMARDs)及靶向合成DMARDs(tsDMARDs)，RA的治疗经历了漫长的过程。RA作为慢性发展性疾病，长期药物维持是治疗达标、延缓疾病进展的关键，然而，各类药物在长期使用过程中都可能因副作用给患者造成额外损害。

那么，各种不同RA治疗药物在长期使用中的安全性及不良反应具体如何？本文将做简单梳理。

NSAIDs（非甾体类抗炎药）长期使用的不良反应

NSAIDs（非甾体类抗炎药）药物消炎、镇痛作用很强，但并不能改善RA的病程。

《2010类风湿关节炎诊断及治疗指南》指出，NSAIDS在长期使用过程中应注意以下几点：

①注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化；

②尽可能用最低有剂量、短疗程；

③一般先选用一种NSAID。应用数日至1周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换另外一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；

④对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂；

⑤老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAID；

⑥心血管高危人群应谨慎选用NSAID；

⑦肾功能不全者应慎用NSAIDs；

⑧注意血常规和肝功能的定期监测。

从指南描述中不难发现，NSAIDs药物并不适合用于RA患者的长期治疗。这是因为：长期使用NSAIDs类药物，可能会产生如下不良反应：

（1）消化道不良反应：消化道穿孔、消化道溃疡、消化道出血

（2）心血管损害：心肌梗死、中风、心力衰竭^[1]…

糖皮质激素类药物长期使用的不良反应

糖皮质激素类药物的问世，似乎给广大RA患者带来了希望，但随着长期大剂量糖皮质激素的使用，给RA 患者带了诸多安全隐患，长期使用糖皮质激素类药物会出现：

（1）消化道不良反应：恶心、呕吐等胃肠道的不适、消化道溃疡

（2）骨折及关节损伤：髋骨骨折、肋骨骨折、化脓性关节炎

（3）引起其他疾病：肺炎、尿路感染、白内障、糖尿病......

因此，《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》指出，不推荐单用或长期大剂量使用糖皮质激素^[2]。糖皮质激素可用于以下几种情况：

①伴有血管炎等关节外表现的重症RA；

②不能耐受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”治疗。

③其他治疗方法效果不佳的RA患者。

④伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）。

csDMARDs长期使用的不良反应

随后，里程碑式的DMARDs药物的诞生，给RA患者带了新的希望，可以说DMARDs药物才是真正改变RA患者病情的药物，根据《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》的推荐，RA患者一旦确诊，就应尽早开始csDMARDs治疗^[2]。

直到目前为止，csDMARDs药物依然是治疗RA的基石，即使我们在使用生物制剂的同时，也建议与csDMARDs药物联合使用，便于快速控制患者病情、延缓疾病发展，在长期维持治疗中，csDMARDs单药或联合仍然是最常用的方案。但csDMARDs在长期使用的过程中的不良反应是不可忽视的。

（1）长期使用csDMARDs，依然可引起消化道不适

一些患者在使用甲氨蝶呤（MTX）过程中，会出现逐渐不耐受，这很大程度是因为，长期服用引起了胃肠道的不适，出现恶心，腹痛，腹泻症状。

（2）长期使用csDMARDs治疗可发生感染、恶性肿瘤及心血管疾病等不良反应，甚至死亡^[3]。

（3）csDMARDs长期单用及与其他csDMARDs联合使用，其肝毒性问题不容小觑。

多项研究表明MTX LEF联合使用时，肝损伤发生率高于MTX单独使用^[4]。2002年欧洲药品评价组织在欧洲使用LEF患者中发现296例肝脏不良反应，其中129例为严重不良反应，15例肝衰竭，9例死亡。2010年美国FDA发现49例使用LEF患者出现重度肝损伤，其中14例为肝衰竭，5例死亡。

因此，FDA对来氟米特（LEF）做出黑框警告：之前存在肝脏疾病或肝脏或肝脏酶水平升高患者（ALT在正常值2倍以上患者）禁止使用LEF，医生应对服用其他可致肝损伤药物（如MTX）患者应谨慎给药。

（4）长期使用csDMARDs可导致严重不良反应-间质性肺炎

甲氨蝶呤（MTX）：急性或亚急性间质性肺炎是MTX治疗常见肺部并发症。对于有慢性肺部疾病史、已患间质性肺炎，之前曾长期使用MTX及LEF患者出现间质性肺炎几率更高^[5]。

来氟米特（LEF）：2004年报道称，日本16名接受LEF治疗RA患者中，有5名死亡。此外还有研究表明：长期接受LEF治疗的RA患者可出现间质性肺炎、肺纤维化。但LEF应用与间质性肺炎发生确切相关性尚不明确^[5]。

柳氮磺吡啶（SSZ）：使用SSZ治疗RA时，常用联合疗法，可能会引起肺炎。国外报道与SSZ治疗相关肺部疾病，包括非特异性间质性肺炎、肉芽肿性肺病、闭塞性细支气管炎和胸腔积液等^[5]。

从以上数据中可以看出csDMARDs在长期应用的过程中有一定的局限性，csDMARDs临床上有时也会选择生物制剂DMARDs或者靶向合成DMARDs作为维持治疗，但这类药物长期使用同样存在副作用。

生物制剂DMARDs或靶向合成DMARDs长期使用的不良反应

生物制剂及靶向合成DMARDs与csDMARDs相比，起效更快，疗效持续性也较好，利于病情的缓解及持续控制csDMARDs。但在长期使用的过程中还应警惕其在治疗中不良反应的发生。

生物制剂的短期的不良反应，主要包括注射部位反应，如局部疼痛，红斑及皮疹，以及肺部感染，带状疱疹，结核复发，病毒活动等等。

而长期的不良反应主要有：肉芽肿疾病，白细胞减少，胃肠道穿孔、血液系统毒性、恶性肿瘤等^[6]，其中最常见不良反应还是呼吸系统感染^[7]。

根据澳大利亚风湿协会数据库进行描述性分析，分析624例RA患者接受6个月生物制剂治疗后肺部疾病发生情况，开始使用生物制剂治疗6个月后，肺部疾病发生率为8.8%，共有113人发生感染，其中10例肺部感染，中度肺部感染发生率最高，为4.4%^[8]。

由此可见，长期使用生物制剂可导致不同程度呼吸系统感染，因此生物制剂在可观疗效前提下也带来了新的安全性问题。在用药的过程中，应该给予密切关注。

虽然csDMARDs以及生物制剂对于RA的治疗均展示出了强有力优势，但在长期使用的过程中，也带来了不容忽视的不良反应，而且生物制剂一般价格昂贵，给RA患者增加很多经济负担。那么是否有这样一种既兼顾疗效，不良反应又少而且价格适宜的药物呢？

新型DMARDs药物-艾拉莫德

经过科研人员的不懈努力，追求标本兼治的新型DMARDs-艾拉莫德诞生了，其优越性主要体现在近期的镇痛作用及远期骨保护作用。这是因为艾拉莫德作用机制全面，可同时作用于T、B淋巴细胞、快速降低ESR、CRP、ACPA及RF指标^[10]；此外还可以抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子生成，抗骨吸收，刺激Osx表达，促进成骨细胞分化，形成全面骨保护^[9]；而且还可通过B细胞抑制免疫球蛋白lgG、lgM表达此外，艾拉莫德还有一定的抑制前列素释放的作用，发挥一定的抗炎镇痛的疗效^[10]。

基于上述机制可见，艾拉莫德具有镇痛、骨保护、抑制炎症因子等多重作用，这使得其在RA的治疗中占有绝对的优势。

在一项比较艾拉莫德（IGU）和MTX单药治疗RA，其肝脏安全性的多中心双盲试验中我们发现：IGU单药的肝毒性低于MTX单药。

上文中我们已提到不同的传统DMARDs药物有不同的副作用，联合治疗时可能造成副作用的累积。有研究对比艾拉莫德（IGU）与来氟米特（LEF）单药治疗RA， 2个月后，艾拉莫德组患者治疗有效率93.3%显著高于来氟米特组73.3%，不良反应发生率的数值艾拉莫德组低于来氟米特组^[11]。

另外，一项持续16周的联合治疗研究显示：与MTX联合来氟米特比较，MTX联合艾拉莫德对难治性RA患者具有较好的临床疗效，且疗效更快，不良反应少^[12]。

综上，RA的治疗是一个漫长和持久的过程，因此对于药物的选择尤为重要，不同阶段的患者需要采取不同的治疗方案，在治疗的过程中，应时刻警惕患者用药产生的不良反应，合理安全给药。