本文为作者授权骨今中外整理
林晓毅，厦门大学附属第一医院骨科，主任医师，福建中医药大学兼职副教授。2004年毕业于西安交通大学医学院七年制专业。现任福建省医学会创伤学会青年委员，福建省中西医结合学会骨科分会足踝组青年委员，福建省海峡肿瘤防治科技交流协会委员。
骨组织在合成与分解代谢过程中产生许多代谢产物，并以不同浓度和结构方式分布于骨骼、血液、尿液或其他体液中。调节骨代谢的内分泌和旁分泌激素不但影响骨塑建与骨重建，也反馈调控骨代谢的多个环节，维持骨代谢和内环境稳定。
临床上可以通过检测血液或尿液中的骨代谢产物和相关激素，间接推断骨骼的各种代谢产物和相关激素，间接推断骨骼的各种代谢状态。这些可被检测的生化标志物与相关激素统称为骨代谢生化标志物或骨代谢标志物。分为三种：
一般生化标志物
骨代谢调控激素
骨转换标志物（BTMs）
一般生化标志物主要指血钙、血磷、尿钙和尿磷等。骨代谢调控激素主要包括维生素D及其代谢产物、维生素K2、甲状旁腺素和成纤维生长因子等。可用于代谢性骨病的诊断、鉴别诊断及疾病管理等多个环节。
骨转换标志物（BTMs）则是指反映骨骼细胞活性与骨基质代谢水平的生化产物，能反映骨的代谢转换。
骨形成标志物：反映成骨细胞活性及骨形成状态，是反映成骨细胞功能状态的直接或间接产物。
骨吸收标志物：代表破骨细胞活性及骨吸收水平，是在骨吸收过程中由破骨细胞分泌的或被代谢的骨组织产物。
在疾病诊断和治疗过程中，至少选择一个骨形成标志物和一个骨吸收标志物。疾病随访，疗效监测时应检测同样的BTMs。
虽然血液和尿液标本均可用于BTMs检测，为了减少个体内变异，应尽量选择血液作为检测标本。
目前国际上多推荐空腹血清Ⅰ型原胶原N-端前肽（P1NP）为首选骨形成标志物，空腹血清Ⅰ型胶原C-末端肽交联（S-CTX）为首选骨吸收标志物。
P1NP特异性好，受生理节律的影响小，室温下稳定，且其循环浓度不受饮食和肾功能的影响。
CTX特异性好，但受肾脏功能、肝脏功能、进食和生理节律的影响较大。有 α-CTX和β-CTX两种，首选β-CTX。
不能用于骨质疏松诊断，但可以鉴别原发性和继发性骨质疏松，判断转换类型。预测骨丢失速率、评估骨折风险、了解病情进展。监测药物疗效及依从性，选择干预措施。
BTMs变化的重要意义是了解药物是否起作用，而不是作为最终疗效的判断，其可以帮助在骨密度（BMD）还未出现明显变化前提高患者的依从性，保证治疗的进行。
原发性骨质疏松症患者的BTMs水平往往正常或轻度升高。如果BTMs水平明显升高（升高超过参考值上限1.5倍以上），需排除高转换型继发性骨质疏松症或其他代谢性骨病的可能性，如原发性甲状旁腺功能亢进症、佝偻病和骨质软化症、新发骨折、多发性骨髓瘤、畸形性骨炎及某些恶性肿瘤骨转移等。
BTMs能够提供骨骼的动态信息，在作用和功能上独立于BMD，同时也与BMD成为互为补充的监测手段，两者结合起来综合诊疗具有更高的临床价值。
升高BTMs的因素包括绝经、骨折、制动、妊娠与哺乳、药物（芳香化酶抑制剂、抗惊厥药物、促骨形成药物如重组人PTH等）。
降低BTMs的因素包括高龄、药物（糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、肝素、抗骨质吸收药物如二磷酸盐等）。
其它值得关注的因素包括：分泌的生理节律（骨吸收标志物，如骨钙素峰值出现在后半夜，谷值出现在下午或傍晚）、是否空腹状态（进食会降低某些BTMs，特别是骨吸收标志物所受影响最大）。
以上因素中，生理节律、年龄、性别和绝经状态是最重要的影响因素，因此建议收集过夜空腹状态下的血液和尿液标本。临床医生在决定检查和结果解读中需要充分考虑分析这些影响因素。
绝经后女性BTMs均值高于绝经前，一般在绝经后10年内升高，但随着绝经年限的增加而逐渐下降。
椎体骨折、股骨颈骨折和转子间骨折后患者的骨形成标志物如bALP逐渐上升，2-3周时达到峰值，其后下降到骨折前水平，而NTX、D-Pry、CTX等骨吸收标志物也是上升到2-3周时达峰值，其后略有下降，但直到骨折8周后仍保持高于骨折前的水平。
在开始治疗前检测基线值，应用抑制骨吸收药物治疗后3-6个月、应用促骨形成药物治疗后3个月，进行复查，通过与基线值相比，可初步确定患者的骨转换率是否达到了预期的变化趋势（上升或下降）。
在计算治疗前后BTMs变化率的时候，要注意结合检测指标的最小有意义变化值（LSC）进行判断。
最小有意义变化值LSC：LSC是除去操作误差、仪器误差等因素后评判骨密度真正有变化的阈值，是指同一位技术人员在某一个特定的时间里在同一台机器上进行评估的结果。每个操作人员的LSC范围不同，对于结果解读可能带来影响 。每个检测中心需要在随访的报告中注明相应的LSC值。
如改变百分比超过LSC，认为治疗有效，继续治疗。
如BTMs改变小于LSC，并不一定需要停药或更换治疗方案，而是应该首先评估患者的依从性，其次排除继发性因素，此外还要考虑钙和维生素 D补充是否充足、患者消化吸收功能、前后检测的试验条件是否相同等。
应用LSC之前需评估患者的依从性、维生素D状况、营养状况、并发症与合并症、生化指标、风险因素以及用药时间是否够长等。
LSC变化范围很大，若使用抗骨吸收药物的患者骨吸收指标的降低大于50%，使用促骨形成药物的患者骨形成指标的升高大于 30%，则说明治疗有效。
监测与评估流程
BTM检测标准化非常重要，需要对检测人员、检测方法、试剂盒等进行质控。
需要在早晨空腹抽血，获得的血清如不能立即检测，必须置于-80℃保存，而且要注意血清不能反复冻融。
避免食用或服用可干扰检测的饮食和药物。
每次在相同时间采集标本并在同一实验室检测等。
用骨密度监控药物治疗有明显的统计学意义至少需要1年时间，而骨转换生化标志物在3个月即可检测出明显的变化。对于早期诊断及骨质疏松疗效监测十分有利。
使用促抑制骨吸收药物和促进骨形成药物对BTMs有不同的影响。使用抑制骨吸收药物后，骨吸收标志物先下降，之后骨形成标志物下降；使用骨形成药物后，骨形成标志物先上升，然后才是骨吸收标志物上升。
药物导致的BTMs改变还与剂量和给药途径有关。剂量越大，BTMs变化程度越大；静脉给药比口服变化更快。
口服二膦酸盐患者的CTX在3-6个月后抑制达到平台水平，而静脉注射二磷酸盐的患者在1个月后就降至最低值。
使用特立帕肽的患者1个月后P1NP已明显升高，而NTX要6个月后才明显升高。研究表明，使用同样药物后的BTMs变化幅度排序如下：CTX>NTX>TRAP-b、P1NP>bALP。
在BMD降低的人群中，BTMs升高会额外增加骨折风险。而BTMs在绝经前女性平均水平以下的个体，其骨折风险显著降低。
BTMs与BMD结合可更好地预测骨折风险。
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