CK注：原发于@CK医学 2021-04-09
LDE 2020; 8: 628–39
老年患者肾上腺危象
编译：刘璟瑜/陈康
CK经典文献翻译组
刘璟瑜/简介
主任医师 成都市第七人民医院内分泌代谢科；
主要从事糖尿病及并发症、高血压、甲状腺疾病、骨质疏松及老年综合征、慢性疾病预控方面的工作
肾上腺危象是肾上腺功能不全的严重表现，可导致入院，增加心血管事件、急性肾损伤和死亡的风险。来自基于人群的研究的证据表明，60岁以上的成年人肾上腺功能不全发病率最高，导致肾上腺危象的数量最多，并且肾上腺危象的年龄特异性发病率最高，在80岁或以上年龄组比60-69岁年龄组翻了一番。因为老年患者共病的患病率更高，因此患急性疾病的风险也更高，更容易患肾上腺危象。由于个体和社会因素随着年龄的增长而增加，这种易感性可能因肾上腺危象预防策略的执行不足而加剧。虽然很少有关于老年患者的肾上腺危象预防的研究，但及时诊断肾上腺功能不全和运用肾上腺危象防治策略共识指导治疗，可能会减少60岁以上患者的肾上腺危象，这是合乎逻辑的。
介绍
肾上腺危象是的肾上腺功能不全伴有低血压的危及生命的发作，增加了并发症发生和死亡率，每年的发病率约为6–8%（J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 407–16.；Lancet 2001; 357: 425–31；Eur J Endocrinol 2019; 181: 701–09；J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: e2715–21. ）。在生理应激期间，糖皮质激素剂量的自我启动和紧急增加被认为是所有患者肾上腺危象预防和缓解的支柱（Eur J Endocrinol 2015; 172: R115–24；J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 364–89；N Engl J Med 2019;381: 852–61；此文可见本公众号内链接：）。这种方法基于应激反应的生理学和肾上腺危象患者的复苏经验。然而，肾上腺危象仍在继续发生，并且在过去几年中发生的频率有所增加(在澳大利亚的一项研究中，从1999–2000年到2011–2012年，肾上腺危象的年入院率从每百万患者9.5例增加到12.4例)。
尽管很少有关于老年患者肾上腺功能不全的流行病学研究，但基于人群的分析表明，老年人(≥60岁)具有最高的年龄特异性肾上腺危象发生率，这很可能是因为肾上腺功能不全的患病率较高，共病负担较重，以及与年龄相关的认知下降、社会隔离和其他损害，或这些因素的组合，这些因素可能使管理复杂化并干扰治疗依从性(BMC Endocr Disord 2014; 14: 79; Tohoku J Exp Med 2010; 221: 281–85)。尽管存在这些问题，还是很少有对该年龄组的肾上腺危象预防进行研究。这篇综述探讨了60岁及以上患者肾上腺功能不全和肾上腺危象管理、疾病学、流行病学、危险因素和肾上腺危象预防方法的临床问题，及相关性。
肾上腺危象概述
肾上腺功能不全流行病学
肾上腺功能不全是一种罕见的疾病，估计患病率为300/100万，是由各种病理和医源性因素(如手术、药物)引起下丘脑-垂体-肾上腺轴的破坏引起的(N Engl J Med 2019; 381: 852–61)。继发性肾上腺功能不全是成人中较常见的亚型，估计患病率为200/100万(Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55: 735–40; ClinEndocrinol (Oxf) 2001; 55: 735–40; Endocrine 2017; 55: 336–45)。相比较而言，爱迪生氏病或原发性肾上腺功能不全，在高收入国家最常见的原因是自身免疫性肾上腺炎，患病率约为百万分之100(J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 364–89; NEngl J Med 2019; 381: 852–61; Endocrine 2017; 55: 336–45)。最严重的医源性肾上腺功能不全可能由垂体或下丘脑疾病或肾上腺切除术引起；或使用免疫抑制剂治疗恶性肿瘤，导致垂体炎，或不太常见的肾上腺炎；使用药物如肾上腺酶抑制剂治疗库欣综合征；用肾上腺素分解剂米托坦治疗肾上腺皮质癌或库欣综合征(LancetDiabetes Endocrinol 2019; 7: 300–12)；外源性糖皮质激素的使用(N Engl JMed 2019; 381: 852–61; Endocrine 2017; 55: 336–45; Mayo Clin Proc 2018; 93:937–44; N Engl J Med 2019; 381: 2182–83)；以及抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素分泌的阿片类药物的使用(Endocr Rev 2010; 31: 98–132; Eur J Endocrinol2018; 179: 353–62)
肾上腺危象的定义
成人肾上腺危象是健康状况的急性恶化，包括绝对低血压(收缩压< 100毫米汞柱)或相对低血压(收缩压比平时低至少20毫米汞柱)，其特征是：在胃肠外糖皮质激素给药后1-2小时内消失(即低血压在1小时内得到显著缓解，临床症状在2小时内得到改善(N Engl J Med 2019; 381: 852–61; Endocrine2017; 55: 336–45)。伴随肾上腺危象相关的低血压的疾病和能力丧失的临床特征包括一般特征，以及在不同程度上的体位性头晕、意识紊乱、嗜睡、全身疼痛、发热、虚弱和急性腹部症状(Eur JEndocrinol 2015; 172: R115–24; J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 364–89; N Engl J Med 2019; 381: 852–61; Endocrine 2017; 55: 336–45; Am J Med 2016; 129: 339.e1–9)。常规实验室检查可能有低钠血症、高钾血症(原发性肾上腺机能不全)、淋巴细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、偶尔低血糖和罕见的高钙血症。
没有低血压但有明显肾上腺功能不全症状的患者被归类为有症状的肾上腺功能不全或早期肾上腺危象(J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 364–89; NEngl J Med 2019; 381: 852–61; Endocrine 2017; 55: 336–45)。
肾上腺危象流行病学
接受肾上腺功能不全治疗的成人肾上腺危象的发生率约为6-8/100患者.年(J ClinEndocrinol Metab 2015; 100: 407–16; Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 84: 17–22; EurJ Endocrinol 2012; 167: 35–42)。肾上腺危象的发生率较前几年有所增加，可能是因为使用了低剂量、短效糖皮质激素(氢化可的松或醋酸可的松)替代疗法，这可能会导致明显的低皮质醇血症(Endocrine 2017; 55: 336–45; Horm Metab Res 2015; 47:637–42; JClin Endocrinol Metab 2018; 103: 2336–45)。原发性肾上腺功能不全的肾上腺危象比继发性肾上腺功能不全的肾上腺危象发生率略高(一项研究估计原发性肾上腺危象的发生率为5-2/100患者年)。
这种差异可能反映了一些继发性肾上腺功能不全患者皮质醇分泌功能的部分保留，以及原发性肾上腺功能不全患者盐皮质激素分泌功能的缺失(Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 84: 17–22; BMC Endocr Disord2017; 17: 58; Eur J Endocrinol 2010; 162: 597–602)。相比之下，因为大多数糖皮质激素相关和阿片类药物相关肾上腺功能不全患者的皮质醇分泌受到的是不完全抑制 ，肾上腺危象风险较低(Eur JEndocrinol 2018; 179: 353–62; Endocr Pract 2018; 24: 437–45)。
在接受肾上腺功能不全治疗的患者中，肾上腺危象导致的死亡，估计约为0 . 5/100患者年(J Clin EndocrinolMetab 2015; 100: 407–16)，这是肾上腺功能不全死亡率过高的部分原因(J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 407–16; Eur J Endocrinol 2009; 160: 233–37; J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: e2715–21.; JClin Endocrinol Metab 2013; 98: 1466–75; J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4849–53; Lancet 2001; 357: 425–31; ClinEndocrinol (Oxf) 2008; 69: 697–704)。
感染和肾上腺危象之间的关系，肾上腺危象也可能导致肾上腺功能不全患者(肾上腺功能不全定义：为正在接受替代治疗且在生理应激期间需要增加糖皮质激素剂量的患者)因感染性疾病增加患者的死亡率。
肾上腺危象生理学
大多数肾上腺危象发生在暴露于生理应激源(如感染或损伤)的情况下，此时组织糖皮质激素作用(血清或组织皮质醇浓度和组织敏感性)不足以维持稳态。肾上腺危象涉及的生理过程包括内源性糖皮质激素对炎性细胞因子的正常抑制作用的丧失，导致细胞因子浓度快速增加，并伴有所谓的疾病综合征，包括发热(N Engl J Med 2019; 381: 852–61)。皮质醇缺乏导致细胞免疫改变(中性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症和淋巴细胞增多症)；皮质醇和儿茶酚胺对血管紧张度的协同作用丧失，导致血管舒张和低血压；改变肝脏效应的中间代谢，减少糖异生、低血糖或两者皆有(Mol Cell Endocrinol 2011; 335: 2–13; Br J Clin Pharmacol1998; 46: 589–97; J Endocrinol 2008; 197: 189–204)；在细胞水平上，皮质醇的损失抑制了激活蛋白1和核因子κB的作用，导致产生炎症蛋白的基因不受约束地激活，因为正常的皮质醇对核因子κB与糖皮质激素受体结合的抑制作用丧失了(Mol Cell Endocrinol 2011; 335: 2–13; Rheum Dis ClinNorth Am 2016; 42: 15–31.vii.)。盐皮质激素缺乏(这是原发性肾上腺功能不全的一个特征)(Endocrine 2012; 41:355–73)，可能通过钠和水的损失以及钾的滞留加剧肾上腺危象。
治疗
患有肾上腺危象的成年人需要紧急注射氢化可的松，剂量为100毫克，然后每24小时注射200毫克，连续输注或每6小时频繁静脉(或肌肉)注射(50毫克)，随后的剂量根据临床反应而定(Eur JEndocrinol 2015; 172: R115–24; N Engl J Med 2019; 381: 852–61; )。当氢化可的松不可用时，可根据推荐的方案使用其他糖皮质激素(J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 364–89; N Engl J Med2019; 381: 852–61)。
还应该迅速静脉注射生理盐水(第一小时内1000毫升)，根据标准复苏指南给予晶体液(如0 .9%等渗氯化钠)，并根据患者的循环状态、体重和全身情况进行调整(N Engl J Med 2019; 381: 852–61; Am J Med 2016; 129: 339.e1–9; Ann Endocrinol (Paris)2018; 79: 164–66. )。低血糖(即当葡萄糖值小于3.9mmol/L或70mg/dl)时，给予浓度为5%的静脉注射葡萄糖。尿崩症患者无论是否接受治疗，都应谨慎使用液体，因为过量的游离水可能导致低钠血症，过少又可能导致高钠血症(N Engl J Med 2019; 381: 2182–83)。尿量和生理盐水输注的仔细匹配通常会维持低钠血症。所有肾上腺危象患者都需要对突发疾病进行同步调查和治疗，当在肾上腺危象给与特定治疗后休克仍持续存在时，应明确低血压的其他原因并给予治疗。
在成功处理肾上腺危象后，氢化可的松的剂量应逐渐减少，通常在3天内达到患者通常的维持剂量。应对可预防的突发事件进行评估，并与患者讨论预防策略，包括家庭注射氢化可的松(N Engl J Med 2019; 381: 852–61; Endocrine 2017; 55:336–45; Am J Med 2016; 129: 339.e1–9; Br J Clin Pharmacol 1998; 46: 589–97)。
预防
患者启动的糖皮质激素剂量(口服或胃肠外，或两者都有)或所谓的应激给药是专家共识推荐的肾上腺危象预防方法的基础(Eur JEndocrinol 2015; 172: R115–24; J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 364–89; Endocrine2017; 55: 336–45)，应激给药的建议旨在复制下丘脑-垂体-肾上腺轴完整患者的应激反应，短期使用时剂量在免疫调节范围内，而不是抗炎或免疫抑制范围内。
大多数指南建议在急性疾病或损伤期间，将通常的口服替代剂量增加一倍或三倍，直到生理压力减轻。然而，一项对继发性肾上腺功能不全患者的研究表明，短期内较高剂量的氢化可的松与较低剂量的氢化可的松(每剂量4-6mg/Kg体重对每剂量2-3mg/Kg体重)相比，24小时尿游离皮质醇浓度存在较高的个体间差异. 在接受高剂量和低剂量治疗的患者之间，日间血清皮质醇浓度有很大的重叠(Metabolism 2017; 71: 7–16)。高剂量组的生活质量较高(Neuroendocrinology 2016; 103: 771–78)。作者认为，血清皮质醇浓度的重叠，使皮质醇的快速代谢者随着疾病的增加，相对于皮质醇的升高，可能不会从氢化可的松剂量增加一倍中获益， 因此，通常剂量的三倍可能更确定有效(Metabolism 2017; 71: 7–16)。氢化可的松代谢中导致最大个体间可变性的代谢因素尚不清楚，11β-羟基类固醇脱氢酶、5α或5β-还原或6β-羟基化(细胞色素P450 3A4酶，通常是皮质醇代谢中的次要因素，但在皮质醇浓度较高时可诱导)都可能变化。这种变异性在老年患者中的相关性尚不清楚，但总的来说，皮质醇代谢在老年组中降低(Metabolism2017; 71: 7–16)。而血清皮质醇浓度的证据从人群研究中的升高(Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10: 54.)到少数参与者生理评估中的降低(Metabolism2017; 71: 7–16)不等。
当口服剂量无法服用或吸收时，建议使用肠胃外氢化可的松(肌内或皮下)，最常见的是在出现呕吐或腹泻时，或口服剂量未能改善症状时(Eur J Endocrinol 2013; 169: 147–54)。然而，许多患者不能或不愿意自行注射氢化可的松，或没有设备和可溶氢化可的松在需要时使用(J Endocr Soc 2019; 3: 2194–203)。
建议在患者不能说话，因此不能向医护人员传达其肾上腺功能不全诊断的情况下，进行非语言交流，如佩戴医疗首饰和携带类固醇卡（下图）(J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 364–89; NEngl J Med 2019; 381: 852–61)。然而，医疗首饰并未被普遍采用，尤其是对于患有继发性肾上腺功能不全的患者，这可能是因为对这些患者的肾上腺危象风险存在误解(ClinEndocrinol (Oxf) 2019; 91: 41–47.)。
图：患者肾上腺功能不全诊断的非言语信息传递
老年患者的特殊考虑
老年患者肾上腺功能不全的原因
肾上腺功能不全老年患者包括两类：
在生命早期被诊断存活到60岁以上的患者
在60岁后诊断患者。
长期肾上腺功能不全患者包括那些先天性疾病的患者，最常见的是先天性肾上腺增生，这是一种原发性肾上腺功能不全，其典型表现发病率为1:6000至1:27 000(J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 4043–88)，并且由于存活率的增加而在老年人中日益流行(LancetDiabetes Endocrinol 2013; 1: 35–42)。相比之下，自身免疫性肾上腺炎通常发生在成年早期至中期(20-50岁)，在女性中更为常见。
相比之下，新诊断的老年人通常来自(Eur J Endocrinol 2019; 181: 267–73)：
垂体肿瘤或其治疗;
阿片类药物广泛用于治疗恶性疼痛，并且越来越多地用于治疗非恶性疼痛;
用于治疗许多炎症和恶性疾病的外源性糖皮质激素治疗，这些疾病在60岁以上的老年人中更为常见。
糖皮质激素诱导的肾上腺功能不全是通过经典的负反馈抑制下丘脑-垂体对皮质醇分泌的促进而引起的，虽然很常见，但通常是不完全的，因此与较低的肾上腺危象风险有关，甚至在老年患者中也是如此(Endocr Pract 2018; 24: 437–45.)。同样，阿片类肾上腺抑制是肾上腺危象的罕见原因，没有证据表明老年人更容易因暴露于阿片类药物而导致肾上腺功能不全(Mayo Clin Proc 2018; 93: 937–44; Eur J Endocrinol 2018; 179: 353–62)。
该年龄组，新诊断的肾上腺功能不全也可能源于：
垂体炎(伴有垂体激素缺乏)，或
在免疫抑制剂治疗黑色素瘤和一些其他癌症(在老年组更常见，肾上腺功能不全的总风险< 1 . 0-4 . 2%)后出现的不太常见的肾上腺炎(JAMA Oncol 2018; 4: 173–82; Cancer Med 2019;8: 7503–15)。
肾上腺转移是老年患者转移性恶性疾病的常见表现，但很少导致肾上腺功能不全。
肾上腺功能不全诊断的延迟可能发生在老年患者中，因为肾上腺功能不全与该年龄组常见的其他疾病(如恶性肿瘤或心力衰竭，或与衰老本身相关的症状)之间存在非特异性症状。导致诊断混淆的典型症状包括厌食、体重减轻、疲劳和恶心。
老年患者可能因为其他疾病或药物副作用引起体位性症状，而不是肾上腺功能不全引起。在更多不适的老年患者中，非特异性症状，如精神混乱和谵妄是常见的，可能导致诊断不确定性和肾上腺功能不全或肾上腺危象的诊断延迟，这可能是致命的(Tohoku J Exp Med 2010; 221: 281–85; J Endocr Soc 2019; 3: 2194–203; Int J Endocrinol 2013; 2013: 482370)。早晨血清皮质醇浓度在临床上可用于排除相当一部分患者的肾上腺功能不全(Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 81: 19–24.)。尽管它们是时间(Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 87: 418–24)和化验(Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78: 673–80)依赖性的。一般来说，高于400mmol/L的值(在某些测定中较低，如375mmol/L) (Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 81: 19–24)促肾上腺皮质激素刺激试验就变得不必要了。
然而，尽管大多数成人研究包括广泛年龄跨度，促肾上腺皮质激素刺激试验尚未在老年患者中得到特别验证。此外，在得出危重病人血清皮质醇浓度是否足够的结论时应谨慎。
老年患者肾上腺功能不全流行病学
肾上腺功能不全的发病率和流行率随着年龄的增长而增加，这与人口老龄化的长期趋势一致，意味着在大多数国家，按年龄计算，老年人将构成肾上腺功能不全患者的最大群体。此外，考虑到垂体大腺瘤的发病率随年龄增长而增加，并且这些肿瘤或其治疗(手术、放疗)可能导致继发性肾上腺功能不全，因此，继发于原发性肾上腺功能不全的相对优势在一般情况下并不明显，在肾上腺功能不全的老年患者中可能更明显(Endocrine 2018; 59:373–82; J Chin Med Assoc 2013; 76: 140–45)
除了基于人口和潜在疾病特征的估计外，很少有研究明确检查了老年患者肾上腺功能不全的流行病学，并且这些患者主要来自亚洲，这意味着结果可能无法推广反映到一般人群(J Chin Med Assoc 2013; 76: 140–45; Eur J Endocrinol2017; 176: 329–37)尽管有这些警告，但在60岁或以上的人群中，肾上腺功能不全的发病率估计为92/100，000(Tohoku J Exp Med2010; 221: 281–85)。来自台湾人口研究的数据显示，男性和男孩(每100000人中有96 . 8人)比女性和女孩(每100 000人中有88 . 2人)(Tohoku J Exp Med2010; 221: 281–85)中发生肾上腺功能不全的发病率稍高，并且随着年龄的增长而增加(男性从60-64岁年龄组的每100 000人中有34人增加到90岁以上年龄组的238 . 8人，女性从60-64岁年龄组的每100 000人中有36. 5人增加到190岁)（表1）。
表1：按年龄组和人口分列
老年人肾上腺功能不全和肾上腺危象
高龄和肾上腺激素替代
肾上腺功能不全的许多方面，包括临床特征、诊断和治疗，在老年人和年轻人之间是共性的。然而，一种或多种共病的存在和一系列药物的使用，以及对老年患者不同副作用的潜在可能性，令人担忧。其中包括原发性高血压的治疗，这需要谨慎使用氟氢化可的松(通常减少50%)；不应与低钾血症或低血压相关；并且可以在家中进行有效监控。当高血压持续存在时，可以使用血管紧张素受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂，或者作为二线药物，使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如氨氯地平和非洛地平)。应避免使用利尿剂和醛固酮受体阻滞剂(如螺内酯和依普利酮)。
在患有肾上腺功能不全的老年患者中，骨密度降低也是一种可能性，因此需要注意糖皮质激素和盐皮质激素的剂量，以最大限度地减少进一步的骨量丢失，并根据患者的年龄、性别和合并症，考虑其他标准的骨质疏松症和低创伤性骨折的治疗方法(J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4643–49; Endocrine2018; 59: 239–41)，这些方法包括改善肌肉力量和平衡的措施，消除可能增加跌倒风险的环境因素，以及使用抗骨吸收药物、钙和维生素D补充剂。
其他潜在的共病包括由于糖皮质激素对肌肉的萎缩作用而导致的衰老性肌少症的可能恶化，以及更容易导致皮肤胶原蛋白丢失、脆弱和感染风险增加的皮肤老化。因为糖皮质激素对大脑有重要影响，如果剂量过大，这些药物可能会导致海马(短期记忆中的一个关键结构)、新皮质(对执行功能至关重要)和杏仁核(对情绪反应至关重要)的萎缩(FrontNeuroendocrinol 2018; 49: 91–105)。这种异常已在库欣综合征的x光片上显示出来，通常循环皮质醇浓度仅适度升高2-3倍(Eur JEndocrinol 2015; 173: R1–14; J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 663–71; Psychopathology1998; 31: 302–06)。皮质醇轻微的慢性升高，如与生活方式或人际关系压力有关的升高，被认为会导致类似的大脑影响。正如在狒狒身上所描述的那样(EndocrRev 1986; 7: 284–301)这种变化也被认为加速人类的衰老过程，因为过量的皮质醇可能会损害对糖皮质激素反馈调节至关重要的大脑结构，特别是海马体的特定细胞层，导致反馈受损和皮质醇浓度升高，以及糖皮质激素级联对大脑的进一步萎缩作用。
随着时间的推移，成人患者的替代疗法发生了变化。早期的剂量建议应用于20世纪80年代，建议相当高的糖皮质激素替代剂量，如每天30毫克氢化可的松(根据放射性同位素稀释实验估计的每天12-15毫克/平方米的皮质醇产生率)。然而，20世纪90年代的稳定同位素稀释研究显示皮质醇产生率较低(中位数为每天5-7毫克/平方米；平均每天9.9毫克)( JClin Endocrinol Metab 1991; 72: 39–45)。回顾性数据显示，早期的高剂量替代治疗，可能会导致加速老化，包括骨密度降低、肥胖增加和血压升高(J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3954–61; Eur J Endocrinol 2009;160: 993–1002; J Intern Med 2011; 270: 187–95; J Clin Endocrinol Metab 2015;100: 3520–28)。然而，较低剂量可能会导致一些患者生活质量下降(Neuroendocrinology2016; 103: 771–78)和肾上腺危象风险增加(HormMetab Res 2015; 47:427–32; Horm Metab Res 2015; 47: 637–42)。然而，一些回顾性数据显示，服用高剂量糖皮质激素的患者可能会受到高剂量糖皮质激素处方的污染，因为患者报告的健康状况不佳以及其他与他们的肾上腺激素状态无关的原因。例如有可能对患有肾上腺危象的患者使用更高剂量的糖皮质激素，这就导致一些研究来证明更高剂量的糖皮质激素使用会促进肾上腺危象发现。糖皮质激素和盐皮质激素的联合应用可能会增加血压并伴随心血管风险增加，因此，应仔细监测替代剂量(J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 364–89; Endocrine2012; 41: 355–73)。
通过限制给药剂量，分解代谢、中枢神经系统和心血管效应可能只能部分逆转。因此，可能有人认为，如果糖皮质激素剂量过大，可能会通过分解代谢组织的影响导致加速衰老。相反，糖皮质激素替代疗法的不充分，这一事件现在更有可能是由于对正常糖皮质激素分泌估计值的修正，可能会使老年患者面临更高的肾上腺危象风险(J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 2336–45)。由于没有组织糖皮质激素充足性的衡量标准，替代疗法的剂量应基于对皮质醇分泌的一般剂量和不敏感的临床观察，如体重、血压、肌肉力量、健康状况、骨密度，所有这些监测对老年人肾上腺激素替代疗法的特异性较低。相比之下，氟氢化可的松的使用可以受血清钾、血压和血浆肾素水平的影响，尽管每种因素在敏感性方面都有一定的局限(J Clin Endocrinol Metab 2018; 103:376–87)。然而，特别是在老年人中，使用改变肾素的心血管药物(如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂)和肾血管疾病的存在可能会使氟氢化可的松的剂量调整与血清肾素浓度的关系不太可靠。体位性头晕或低血压在老年患者中更常见，尤其是这些症状不太可能作为原发性肾上腺功能不全患者服用氟氢可的松的指导。应该注意的是，氢化可的松作为盐皮质激素的效应是氟氢化可的松的0.25%，因此，每天20毫克氢化可的松的剂量相当于0.05毫克氟氢化可的松(J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 259–64.)，当氢化可的松的剂量被改变或类固醇激素的效应较低时，这是相关的。
老年患者的肾上腺危象
在人群中，与年轻患者相比，老年人的肾上腺危象发生率更高，这是因为老年肾上腺功能不全人群的相对多以及更容易发生肾上腺危象(BMC Endocr Disord 2014; 14: 79; BMC Endocr Disord 2017;17: 58; J Endocr Soc 2019; 3: 2194–203; Eur J Endocrinol 2017; 176: 329–37)。虽然现有关于老年人的肾上腺危象发生率的调查研究少，但一项基于人群的住院肾上腺危象研究发现，老年患者的发病率随着年龄的增长而增加. 从每年百万分之24.3(60-69岁年龄组)上升到35.2(70-79岁年龄组)和45.8(80岁以上年龄组), 这大大高于同一人群中每年百万分之15.0的一般成人肾上腺危象入院率(表1)(BMC Endocr Disord 2014; 14: 79)。
这些数字与一个来自专业的肾上腺功能不全患者的诊所做的队列研究形成对比，该诊所由肾上腺功能不全患者组成，在多变量分析中发现65岁以上患者的肾上腺危象率没有增加. 其中包括一系列与老年和肾上腺危象风险增加相关的共病(表)(Clin Endocrinol (Oxf)2016; 84: 17–22)。肾上腺危象诊断的错误分类发生在所有年龄组，但如果不评估相对低血压，则更可能发生在老年患者中，因为血压随年龄普遍升高(N EnglJ Med 2019; 381: 852–61; Endocrine 2017; 55: 336–45; J Endocr Soc 2019; 3:2194–203)。低钠血症是肾上腺功能不全或肾上腺危象的常见表现，可能被错误地归因于抗利尿激素分泌不当综合征，这通常是由疾病、药物、年龄引起的(Am J Med2018; 131: 56–63; )。同样，通常伴随肾上腺危象的谵妄有多种原因，尤其是在老年患者中，并且更有可能在该年龄组中随疾病进展而发生，这可能会混淆肾上腺危象的诊断和治疗。以肾上腺危象为表现的老年肾上腺功能不全患者的典型的症状和体征见表2。没有认识到这些与老年患者肾上腺危象诊断相关的问题可能会导致静脉注射氢化可的松的中断和更差的结局(Intern Med J 2016; 46: 356–59; BMJ Case Rep 2015; 2015: bcr2015212216)。
表2 老年患者（60岁及以上）
肾上腺功能不全和肾上腺危象
体征和症状
肾上腺功能不全
乏力
弱点
疲劳
厌食症
恶心
食盐饥饿
姿势性眩晕
色素沉着*
低钠血症
高钾血症
低血糖
肾上腺危象
低血压（<100 mm Hg收缩压）或低血压（≥20 mm Hg收缩压低于正常值）
谵妄、混乱或意识减退，或两者结合
低钠血症
高钾血症
高钙血症（罕见）
低血糖
弥漫性疼痛
急腹症
呕吐、腹泻、腹痛（可能模拟急腹症）
*只有原发性肾上腺功能不全。
一些患有肾上腺功能不全的老年患者可能在肾上腺危象中幸存下来，但会有严重的后遗症。一般来说，患有肾上腺功能不全的患者住院时间更长，重症监护室的入院率更高(Eur J Endocrinol 2019; 181: 701–09.)。伴随的动脉粥样硬化疾病最有可能增加老年患者肾脏、大脑和肠道缺血性损伤的风险，这些老年患者因未识别或未治疗的肾上腺危象而长期低血压。尤其是对于老年患者，应与患者及其伴侣或家人一起对突发事件和所用预防策略的时间表(如果有)进行评估(N Engl JMed 2019; 381: 852–61; Endocrine 2017; 55: 336–45; Am J Med 2016; 129:339.e1–9)。应定期重新评估确保充分援助(无论是通过救护车还是医疗服务)和常规支持管理和紧急治疗的计划，计划策略应适合患者当前和不断变化的情况，同时尽可能保持患者的自主权。
死亡率
由于肾上腺危象导致的死亡率在老年患者中较高，部分原因是因为老人存在使疾病管理复杂化的共病(Eur J Endocrinol 2017; 176: 329–37; Clin Endocrinol(Oxf) 2018; 89: 30–35)。低估肾上腺危象作为肾上腺功能不全的死亡原因在老年患者中尤其可能发生，因为将死前肾上腺危象症状错误地归因于其他疾病，而这些疾病可能被记录为死亡原因(J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 3757–67.)。同样，与年轻患者相比，肾上腺功能不全的老年患者中严重细菌感染的风险增加(BMC Endocr Disord 2014; 14: 79)，可能在更大程度上掩盖了与肾上腺危象相关的死亡。此外，未确诊的肾上腺功能不全或肾上腺危象的死亡率可能发生在患有慢性炎症疾病的老年患者停用糖皮质激素后的早期，但又往往没有被认识到。
危险因素
老龄是肾上腺危象的一个危险因素(BMC Endocr Disord 2014; 14: 79; BMC Endocr Disord 2017; 17: 58.)。既往肾上腺危象史和共病的存在，包括一些随年龄增长而增加的疾病，如2型糖尿病、心脏和慢性呼吸系统疾病，都使管理复杂化并增加肾上腺危象的风险，但作用机制尚不清楚，可能因共病而异（Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 84: 17–22；J Chin Med Assoc 2013; 76: 140–45）。多种共病经常发生在患有肾上腺功能不全的老年患者中，可能会进一步增加这种风险。
诱发因素
在肾上腺功能不全完全康复的患者中，感染是肾上腺危象最常见的诱因；在老年患者中，通常是由细菌引起的，而病毒感染在儿童中占主导地位（Clin Endocrinol (Oxf) 2018; 89: 577–85；Horm Res Paediatr 2018; 89: 341–51）。肺炎或慢性呼吸系统疾病的恶化通常与肾上腺危象有关，尿路感染也是如此，尤其是在老年妇女中（BMC Endocr Disord 2014; 14: 79；Tohoku J Exp Med 2010; 221: 281–85）。蜂窝组织炎可能在接触较高剂量糖皮质激素且皮肤脆弱的患者中更常见，也与该年龄组的肾上腺危象有关（BMC Endocr Disord 2014; 14: 79）。感染性胃肠炎在老年人中是一种罕见的诱因， 但可能与肾上腺危象的急性腹部症状相混淆（BMC Endocr Disord 2014; 14: 79；Tohoku J Exp Med 2010; 221: 281–85；Endocrine2017; 55: 336–45；J Endocr Soc 2019; 3: 2194–203）。跌倒和骨折在老年组很常见，可能与体位性低血压有关，尤其是在原发性肾上腺功能不全的患者中（J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:364–89；Endocrine 2012; 41: 355–73）。这些事件和相关损伤随着年龄的增长而增加，如果严重的话，可以使用剂量递增策略来避免肾上腺危象（N Engl J Med 2019; 381: 852–61；Clin GeriatrMed 1985; 1: 637–48；BMC Endocr Disord 2019; 19: 129）。骨质疏松症在糖皮质激素肾上腺功能不全的患者或那些暴露于高剂量的长效糖皮质激素的糖皮质激素替代疗法的患者中可能更常见，这加剧了跌倒导致骨折的风险（JClin Endocrinol Metab 2007; 92: 4643–49；J Intern Med 2011; 270: 187–95；Eur J Endocrinol 2013; 168: 331–41；J Endocr Soc 2019; 3: 1227–45；N Engl J Med 2018; 379: 2547–56）。与急性生理应激相关的其他急性疾病， 如心肌梗塞或脑血管意外，在高龄老人中更为常见（EurJ Endocrinol 2015; 172: R115–24；Endocrine 2017; 55:336–45），并可引发肾上腺危象，因此，如果需要，应观察患者，继续维持糖皮质激素，并根据并发疾病使用的剂量给与应激剂量。心血管事件后不建议大剂量糖皮质激素治疗。
无论是患者还是健康专业人员，无论是意外还是故意，治疗性或替代性糖皮质激素治疗的突然终止都会导致肾上腺危象（Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 84: 17–22；Clin Endocrinol (Oxf) 2018; 89: 22–29）。或者与共病(如痴呆症)或其他疾病(如视力丧失或行动不便)有关，无意中的不坚持可能会随着年龄的增长而增加。不服用规定的糖皮质激素的其他原因可能与老年患者更为相关，包括由于经济困难、行动不便难以进入药房、甚至常规药物供应中断等原因而无法获得药物。
许多其他治疗与肾上腺危象有关，包括一些疫苗接种和唑来膦酸输注（Intern Med J 2018; 48: 360–61.；Osteoporos Int 2018; 29:1675–78.）。未确诊的并存甲状腺毒症，或甲状腺功能减退(老年患者常见的疾病)患者开始甲状腺素治疗，可能会在未确诊的肾上腺功能减退患者中引发肾上腺危象（N Engl J Med 2019; 381: 852–61；Thyroid Res 2008; 1: 7.；Endocrinol DiabetesMetab Case Rep 2017; 2017: 17-0002）。
一系列药物也可能与肾上腺危机有关。其中包括细胞色素P450 3A4诱导剂，如阿伐昔布、卡马西平、利福平、苯妥英和St John’s草提取物，它们可以增强氢化可的松的代谢，使正在接受肾上腺功能不全治疗的患者必须增加糖皮质激素的剂量，或者可能在未确诊的肾上腺功能不全患者中诱发肾上腺危象（Drug Des Devel Ther 2018; 12: 1147–56）。相反，细胞色素P450 3A4抑制剂，如伏立康唑、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韦、奈法唑酮、泊沙康唑、利托那韦 增加皮质醇浓度，从而增强正在进行的糖皮质激素治疗的肾上腺抑制作用（Drug Des Devel Ther 2018; 12: 1147–56；N Engl J Med 2009; 360: 2328–39）。但一旦停止使用该药物，肾上腺危象的风险可能会增加。这种影响可能会叠加在老年患者皮质醇代谢减慢的发生上，尽管在一些研究中这与循环皮质醇浓度的改变无关。
老年患者肾上腺危象预防方法
老年患者中年龄特异性肾上腺危象的发生率较高，这提示对肾上腺危象的易感性较高与预防剂量增加策略的共识建议应用的有效性较低（包括不使用）之间存在相关性。对感染和其他急性疾病的更强的易感性增加了老年患者的肾上腺危象风险。肾上腺危象的易感性可能会因使用两种或两种以上短效糖皮质激素(氢化可的松或醋酸可的松)分次剂量给与的现代替代疗法而增加（N Engl J Med 2019; 381: 852–61；Horm Metab Res 2015; 47: 637–42；J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 2336–45）。许多患者不喜欢这些方案（Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 84: 664–71），并且可能对老年组的患者造成特别大的负担，尤其是那些年龄最大或有多种合并症的患者。尽管进行了肾上腺激素替代治疗，许多肾上腺功能不全患者仍报告有慢性乏力症状，这种影响是否会加剧老年人的自我管理问题和肾上腺危机风险尚不清楚。肾上腺功能不全不常见的表现，如夜间低血糖，也可能使自我管理更加困难，降低老年患者的生活质量（BMC Endocr Disord 2015; 15: 61）。在这种情况下，可以使用含有复杂碳水化合物的零食，其中含有大量脂肪，可延迟胃排空，还可以考虑改变夜间糖皮质激素的时间。可以用连续葡萄糖监测装置或通过快速葡萄糖检测来监测有效性。
社会和个人因素在老年肾上腺功能不全患者的临床管理中也起着重要作用。60岁以上的患者组成了一个不同的群体，从那些仍然完全活跃并参与工作场所和社区生活的人到那些可能虚弱和孤立的人，其特征可能与患者的实际年龄无关。这个年龄组的健康状况可能会迅速变化，肾上腺功能不全的管理需要根据患者的情况变化而适应性的变化。考虑患者的社会和经济背景尤其重要，包括评估多种药物的可负担性、多种药物的危险以及可获得医疗和其他保健从业人员的服务的情况（Maturitas2010; 66: 246–50）。
多名医生之间医疗保健服务的协调可能会直接影响患者肾上腺功能不全的管理。特别是，应定期调查糖皮质激素替代物的情况，并考虑使用长效糖皮质激素制剂，这可能有助于避免错过剂量和依从性差的问题。还应定期教育和提醒老年患者剂量遗漏的危险(包括在术后期间)，并应制定策略，如使用提醒装置，以帮助提醒患者服用替代剂量。那些因其他疾病而接受长期糖皮质激素治疗，且每日剂量高于替代剂量(每天3-5毫克泼尼松或同等剂量)的患者，无论是否确诊为肾上腺功能不全，也需要了解突然停止治疗的风险（Endocrine2015; 50: 32–50）。
由于复杂的药物治疗方案和随着年龄的增长而增加的健忘或记忆缺陷，老年患者的药物依从性可能变得更加困难。在这种情况下，使用带有日期和时间的预包装药物以确保准确给药是有用的。计时器的使用，如标准移动智能手机上的计时器，也可以帮助提醒坚持药物治疗。在这种情况下，将患者从高频率(每天三到四次)的短效糖皮质激素(如氢化可的松或醋酸可的松)切换到每天一次或两次的长效糖皮质激素(通常是泼尼松龙)，对部分患者可能是有益处的。患有多种共病的老年患者可能存在对健康的慢性损害，如疲劳、情绪障碍或运动能力下降，这可能是由于肾上腺功能不全和肾上腺类固醇剂量不足引起。改变肾上腺类固醇剂量的决定需要慎重，任何改变都需要短期测试。在急性疾病的情况下，老年组的患者容易出现谵妄或精神混乱，限制了给他们剂量递增的能力（J Infect Dis 1997; 176: 1053–57；Clin InfectDis 2000; 31: 148–51），这些患者在感染过程中出现发热的趋势也降低了，可能是无发热(高达30%)、变钝或延迟发热(一项研究中为12%)（AgeAgeing 1986; 15: 230–34.），这意味着将用急性疾病的其他体征和症状(如尿频、咳嗽变化或痰的颜色改变)来作为需要强调剂量的指标（ClinInfect Dis 2000; 31: 148–51；Age Ageing 1986; 15:230–34）。然而，对于老年人来说，识别这些症状可能更加困难，因为他们甚至可能没有这些迹象，从而导致患者或医护人员在制定肾上腺危象预防策略时的延迟。优化所有共病的管理，包括将多药的危害降至最低，限制发病率和可能的肾上腺危象风险，帮助更好地遵守治疗和剂量递增方案。
考虑到老年人容易混淆和延迟识别生理应激源，该年龄组的患者使用推荐的非语言交流方式进行肾上腺功能不全诊断是很重要的（J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:364–89；N Engl J Med 2019; 381: 852–61）。然而，佩戴医用饰品和携带类固醇卡的策略未被老年组的患者充分使用，也未被继发性肾上腺功能不全的患者充分使用. 他们通常比原发性肾上腺功能不全的患者年龄更大（Clin Endocrinol (Oxf) 2019; 91: 41–47）。老年患者可能没有年轻患者接受过关于肾上腺危象预防策略的良好教育，可能是因为非内分泌专家提供的治疗，或者是因为一种流行但不正确的观点，即继发性肾上腺功能不全的患者比原发性肾上腺功能不全的患者患肾上腺危象的风险低得多（Clin Endocrinol (Oxf) 2019; 91: 41–47；Swiss Med Wkly 2018;148: w14586；Ir J Med Sci 2018; 187: 69–74）。
建议在生理应激和使用或安排使用胃肠外氢化可的松期间，考虑患者的个人和社会环境，制定糖皮质激素剂量递增的个体化方案。一些患者不愿意尝试任何形式的压力给药，更大的群体不愿意或不能自行注射氢化可的松（J Endocr Soc 2019; 3: 2194–203）。当医生知道患者不愿意，并且发现给与教育的尝试不成功时，应指定其他策略，例如联系医疗服务提供者、救护车、护理人员或亲近的人员。然而，剂量递增策略的实施可以由患者成功执行，包括那些年龄较大的患者，这似乎受到患者既往症状性肾上腺功能不全或肾上腺危象发作的影响，并且不一定与患者的年龄或肾上腺功能不全的持续时间有关（J Endocr Soc 2019; 3: 2194–203；Clin Endocrinol (Oxf) 2018; 89: 577–85；BMCEndocr Disord 2019; 19: 129）。针对老年患者的整体肾上腺危象预防策略的建议项目列表见表3。
表3 老年肾上腺功能不全患者（60岁及以上）
肾上腺危象预防
维持（阶段）
确保定期核查
检查是否有足够的糖皮质激素替代物
如果可能，在医疗文件中注明患者患有肾上腺功能不全的警告
定期检查糖皮质激素的类型和方案（如果经常错过剂量，则改变）
检查健康状况的其他变化，包括认知状况和其他共病和药物
检查社会状况的变化（如配偶死亡）
生理应激策略综述
总则
确认支持人员的姓名
联系安排（如家庭医生、内分泌科医生、救护车、当地医院）
足够的口服糖皮质激素
注射用氢化可的松（针头和注射器）
医疗首饰的使用
始终携带类固醇卡
通知救护车服务肾上腺功能不全（如果适当或可用）
疾病发生或受伤
三倍常规口服替代剂量--讨论适当的症状和体征（例如，发热、意识混乱、僵硬、咳嗽或痰液变化）
与指定的医务人员建立医疗联系
调查和治疗细菌感染
肌肉内或皮下注射氢化可的松（100毫克），用于呕吐或腹泻，或两者兼而有之
紧急医疗护理：治疗后症状恶化
肠外治疗后
前景
较新的氢化可的松替代制剂，使患者能够每天服用一次，即所谓的改良释放氢化可的松，可能对老年患者有益，特别是那些有合并症和使用多种药物的患者（J Endocr Soc 2019; 3: 1150–53）。这些药物还具有代谢益处，并降低了反复感染的风险. 这可能对老年患者特别有益（Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 173–85）。老年患者的皮质醇昼夜节律趋于平缓，因此设计用于复制每日皮质醇波动的糖皮质激素制剂的治疗意义可能随年龄而变化（Compr Physiol 2014; 4:1495–510）。然而，对于许多患者来说，这些制剂太贵了（Lancet Diabetes Endocrinol2018; 6: 173–85.），因此，尽管可能有很多副作用，长效糖皮质激素制剂仍是一种可选择的替代药品(Endocrine 2014; 47: 299–307; Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78: 197–203)。
建议开发一种类似于EpiPen的氢化可的松注射装置，这种装置在紧急情况下对视力和其他障碍的患者更容易使用，但目前尚不可用(Endocrine 2017; 55: 336–45)。临床中的自动报警系统，特别是医院和老年护理机构，增加了在紧急情况下和围手术期对肾上腺功能不全患者进行适当治疗的可能性，并可能有助于防止糖皮质激素治疗的意外停止或遗漏。为避开病人的免疫系统，将同种异体或异种细胞在一个可植入的容器中进行肾上腺皮质细胞移植，在未来可能可行（Proc Natl Acad Sci USA2015; 112: 2527–32; PLoS One 2018; 13: e0194643）。然而，到目前为止，病例报告只见于人类肾上腺细胞移植中（Am J Transplant 2013; 13: 1905–09；TransplantProc 1995; 27: 1320–21; Am J Transplant 2010; 10: 431–33.）。
对糖皮质激素充足性的更精确评估，尤其是对糖皮质激素剂量不足或过量的影响更敏感的老年患者，可能允许更精确的个体化的糖皮质激素替代方案。一种基于细胞的标记物，如FK506结合蛋白51，一种调节糖皮质激素受体敏感性的hsp90的匹配标志物，可能在相关细胞类型（如淋巴细胞）中检测基因表达的情况下找到临床应用（Neuropsychopharmacology2016; 41: 261–74）。
结论
现有的稀缺数据主要是从没有明确调查老年患者肾上腺功能不全或肾上腺危象的研究中收集的，表明老年患者糖皮质激素不足或过量以及可能盐皮质激素给药的风险较高，肾上腺危象的风险较高。认识到衰老、肾上腺素功能不全的诊断和治疗之间的特殊相互作用将有助于突出挑战，并为这一多样化的患者群体提供优化、个性化的策略。
贡献者
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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