面对新药研发日渐拥挤的赛道、激烈的竞争，很容易让人产生这样的疑问：是否有公司可以做到独一无二，它们的产品或技术无可替代呢？
答案是肯定的。有一小部分生物技术公司一直独善其身，专注于细分领域技术及产品研发，很少出现在资本和市场的聚光灯下，却在业内有很高知名度，与其合作的公司蜂拥而至。由研发客与华人抗体协会共同推出的“特许之王”系列，由本期拉开序幕，关注的正是这类公司的发展案例。
“特许之王”系列本期正式拉开序幕。第一家我们要介绍的公司，是拥有皮下药物递送独门绝技的Halozyme Therapeutics。
2021年收入再创新高
Halozyme是一家总部位于美国加利福尼亚州圣地亚哥的生物技术公司，最初成立于1998年，公司于2007年进行过一次重组，2019年因产品研发失败又有过一次大幅的人员调整。但24年来，该公司始终专注于重组透明质酸酶及相关皮下药物递送技术开发。
最近，Halozyme公布了2021年财报。财报显示，该公司在总收入和特许权使用费（Royalty）收益两方面都创下了历史新高，分别达到4.43亿美元和2.04亿美元，而目公司总员工数还不到200人。其还在年报中预测，2022年收入将继续增长，预计收入区间在5.3亿~5.6亿美元，其中特许权使用费收入将达3亿美元。
过去10年Halozyme的收入一直呈上升趋势，同时对外技术合作产生的特许权使用费对公司收入的贡献愈显突出。自2014年公司财报单独公布该项收入以来，数字几乎连年递增，具体金额则较开始时扩大了数十倍（详见下图）。
Halozyme过去十年特许权使用费及收入变化
当家产品重组透明质酸酶
Halozyme获得的可观收入均与其当家产品重组透明质酸酶有关。
透明质酸酶是机体中天然存在的一个酶家族，由包括Hyal-1、Hyal-2及PH20在内的多种酶组成。Hyal-1、Hyal-2参与了体内多数透明质酸的降解过程，而PH20则特别附着于精子表面，用于帮助精子在受精过程中降解透明质酸，从而顺利穿透卵母细胞。
鉴于透明质酸酶的作用，其也经常被临床用于水解给药部位的透明质酸。透明质酸存在于人体皮下间隙，作为液体流动的一个屏障。透明质酸酶通过在注射部位局部分解透明质酸并暂时清除该屏障，因此大量的液体可以被注入皮下间隙并分散。而透明质酸通过正常过程在24小时之内即可在皮肤下恢复。
这一应用最早可追溯到1940 年代，只是当时使用的透明质酸酶主要从动物（牛或羊）组织中提取，因此容易产生过敏、免疫源性甚至人畜共患传染病等问题。
Halozyme的出现让这些问题迎刃而解。其研发的rHuPH20属于人源化重组透明质酸PH20酶，可以替代动物来源的透明质酸酶使用，并有效减少过敏、免疫源性等问题的发生频率。
rHuPH20随后被开发为Halozyme的第一个产品HYLENEX，于2005年获FDA批准上市。与动物来源的透明质酸酶类似，HYLENEX也主要被用于解决药物的分布和吸收问题。一方面其作为药物注射的辅剂，可以突破皮下给药的剂量限制，并促进药物在组织中的扩散和吸收；另一方面可作为皮下尿路造影的辅剂，改善不透射线造影药物的重吸收。
临床研究还发现，rHuPH20有助于改善共同给药产品的药代动力学特征。其可能潜在增加药物的吸收率、提高生物利用度、提升最高血药浓度（Cmax），以及缩短药物达到最大血药浓度（Tmax）的时间等。该产品上市也给Halozyme带来了不错的收入回报，2021年公司产品销售收入达1.04亿美元。
另一个产品PEGPH20则是聚乙二醇化的rHuPH20，但其在适应症选择上做了大胆尝试，将晚期胰腺癌作为产品的研发目标。有研究发现，胰腺癌细胞外基质中含有丰富的透明质酸，会阻碍化疗药物的递送，影响化疗效果。因此，Halozyme希望通过PEGPH20破坏肿瘤组织中的透明质酸，方便其它药物进入肿瘤。
该产品的研发持续了数年时间，遗憾的是，Halozyme最终于2019年底宣布研发失败。在一个名为HALO-301的胰腺癌III期临床研究中，PEGPH20与吉西他滨和纳布紫杉醇联用与单独使用吉西他滨和纳布紫杉醇相比，治疗组未能显示出中位总生存优势。
被大公司看上的独门绝技
但产品研发失败并未给Halozyme的经营造成多少打击，当时公司在纳斯达克市场的股价也仅小幅波动，因为此时的Halozyme是“东边不亮西边亮”。从2006年起，外部公司就不断向Halozyme抛来橄榄枝，希望借助Halozyme旗下的ENHANZE药物递送平台，合作开发皮下给药制剂。
ENHANZE药物递送平台的基础同样是rHuPH20，合作伙伴发现rHuPH20若与自家产品合用，可以大幅提高皮下注射剂量，让原本只能静脉注射的药物实现皮下注射给药。此举可大幅缩短给药时间，减轻医疗机构工作量，同时降低患者的治疗费用并改善生活质量，而这也会给药品市场竞争带来差异化优势。
在国外媒体报道中，ENHANZE直接被称为“专利提款机”（royalty cash machine），为Halozyme创造了源源不断的现金流。Halozyme自己也意识到这一点，新药研发失败后立马裁员80%，并宣布将精力集中于ENHANZE药物递送平台的开发。
目前与ENHANZE平台合作的皮下给药产品已有5款在欧美市场获批，包括HyQvia（人免疫球蛋白）、Rituxan Hycela ( 利妥昔单抗 )、Herceptin Hylecta（曲妥珠单抗）、Darzalex Faspro ( 达雷妥尤单抗) 和 Phesgo（帕妥珠单抗 曲妥珠单抗）。
此外，根据新闻报道以及Halozyme网站公布的合作开发产品数据，ENHANZE技术已被授权给超过10家公司或机构的数十个产品使用，适应症涵盖肿瘤、罕见病、传染性疾病等多个领域，其中不少产品都是公司的拳头品种（详见下表）。
Halozyme与合作方签署的协议中，特许权使用费通常包括数千万美元的首付款、过亿美元的里程碑付款，以及产品上市后销售额的中个位数提成。因此，Halozyme可以在产品开发的多个阶段都获得特许权使用费收益。
当下的疫情加速了皮下制剂对静脉注射产品的替代，也让合作回报远超预期。Halozyme在2021财报公布后的投资人电话会议上提到，去年特许权使用费收入大幅增加，与2020年获批上市的DARZALEX FASPRO（皮下注射剂型达雷妥尤单抗）和Phesgo销售情况有很大关系。
根据Halozyme从美国药品销售数据公司Symphony health获得的数据，DARZALEX FASPRO上市后迅速被市场接受，市场份额不断攀升。在2021年12月处方的达雷妥尤单抗中，已有76%使用的是皮下注射剂型。Halozyme估计达雷妥尤单抗2021全年的销售额，也有58%与皮下制剂有关。
DARZALEX FASPRO 2021年市场占比变化
此外，2021年12月，FDA 又批准DARZALEX FASPRO与卡非佐米和地塞米松联合用于经治的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。同时有预测达雷妥尤单抗2025年的销售额会从60亿美元增长至100亿美元。鉴于此，Halozyme乐观地估计明年特许权使用费方面的收入会继续大幅提升，也不足为奇了。
此外，还有几个重磅产品的皮下制剂开发也已进入III期临床研究阶段，如BMS 的PD-1抑制剂纳武单抗、罗氏的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗等。Halozyme预计它们也将在2023~2025 年之间推向市场。
当然，ENHANZE技术平台与合作伙伴开发产品的过程也不是一直顺风顺水。首个获批上市产品即与百特合作开发的HyQvia，在美国递交上市申请时就遇到了大麻烦，FDA质疑rHuPH20长期使用的安全性，尤其是对生殖系统的影响，还因此叫停了相关的研究。
幸运的是，Halozyme与百特最终用动物研究结果证明rHuPH20长期给药是安全的。在小鼠及新西兰白兔中进行的大剂量给药生殖毒性研究中，都未发现rHuPH20 非中和抗体的存在会对男性或女性的生育能力、胚胎发育等造成不利影响。最终FDA于2014年9月批准HyQvia上市，这一时间比预期整整推迟了两年，期间有其他合作伙伴因为FDA的警告直接结束了产品研发。
而如今，Halozyme面临的最大挑战是专利问题。rHuPH20的专利将分别于2024年和2027年在欧洲和美国到期。
但由于rHuPH20是与其他公司的产品合用，因此rHuPH20专利到期也不会马上面临专利悬崖。公司提到目前合作的多个产品尚处于I期临床研究阶段，这些产品一旦上市，通常有超过10年的专利保护期，Halozyme也可从中继续获得特许权使用费收入，所以这方面的收入可能会持续到2036~2037年。当然，如果这些产品都研发失败了，就会对Halozyme的收入产生影响。
不过公司也在财报中提到，其已研发出稳定性更高的rHuPH20，可以在更大的室温范围下使用，新产品在欧洲及美国的专利保护期可以拓展到2032 年及2034 年。另外，由于公司现金流充裕，最近两年的财报中都提到公司有意向并购其他公司的技术或产品进行研发。
从现在看，还很难判断Halozyme接下来的经营轨迹会如何变化，可谓机遇与挑战并存。不过至少在未来几年内，Halozyme大概率还可以凭借rHuPH20一个产品继续打天下，暂时衣食无忧。
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