自1960年Nisonoff 及其合作者首次提出双特异抗体(BsAb)的概念以来,随着基因工程、免疫学等相关领域的不断进步和发展,BsAb的技术平台以及产品研发不断发展创新,特别是近几年具有井喷式的发展。据报道,目前已经有超过100多种双特异抗体平台,而且还在不断增加中。本文我们将了解一下双特异抗体在肿瘤治疗相关方面的世界格局及中国现状。
抗肿瘤双特异抗体的蓬勃发展
截至到2020年,已经有193项双特异抗体临床实验正在进行中,其中在中国发起或者由中国公司参与的有79项临床实验。目前中国已经是全球第二多的双特异抗体研究的国家,其中美国排名第一(图1)。在中国,这些临床实验多数集中于北京,广东,河南,台湾,山东,浙江和上海(图1B)。
图1:抗肿瘤双特异抗体临床实验格局
据统计,目前多数双特异抗体处于临床I期(n=161),处于I/II, II和III期的相对较少(图2A)。在国际上,双特异抗体的临床研究起始于2014年(图2B),这主要得益于Blincyto的获批上市,而中国起步相对较晚,主要是从2017年开始爆发(图1C)。在这些临床实验中,多数正在招募中,而且有些因为各种原因处于暂停状态(图2D-F)
图2:双特异抗体临床发展概况(A-C),招募情况(D-F),作用机制概况(G-I)和靶点统计(J-L)
临床中双特异抗体作用机制概况
根据不同的分类方法,双特异抗体作用机制有不同的分类,本文中,做个根据功能进行分类,主要将临床中的双特异抗体分为6类,具体如下表所示:
在国际上,目前双特异抗体的研究主要集中于对T细胞招募和激活(图2G),因此其对应的靶点主要是CD3相关(图2J-K)。有中国公司参与或者在中国发起的研究,多数集中于对免疫检查点的双重阻断(图2I),因此其靶点主要与PD-1或者PD-L1相关(图2L)
表2:双特异抗体作用机制分类其其相关双特异抗体
双特异抗体治疗肿瘤类型的格局
从统计结果来看,中国双特异抗体治疗的肿瘤更具有中国特色。国际上,双特异抗体治疗的实体瘤(58%)和血液瘤(42%)旗鼓相当,其中血液瘤中主要为淋巴瘤和白血病两大类(图3A);而在中国,双特异抗体的研究更多集中于实体瘤(91%),而血液瘤仅占9%(图3B)。
从临床中心设计方面来看,国际双特异抗体研究中,多中心设计占绝大多数(85%),而中国临床设计中,多中心临床实验为46%(图2D-E)。
在实体瘤中,国际上的相关研究更集中于乳腺癌(n=40),肺癌(n=36)和胃癌(n=31);而于中国相关的双特异抗体主要集中于胃癌(n=18),膀胱癌(n=10),胆道癌(n=8)和鼻咽癌(n=6)(图2C和2D)
图3:双特异抗体治疗的肿瘤类型的格局
总结
参考文献:
1、Zhonghan Zhang , Fan Luo, Jiaxin Cao et al. Anticancer bispecific antibody R&D advances: a study focusing on research trend worldwide and in China.J Hematol Oncol 2012
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