【微病例】以极后区综合征为首发症状的视神经脊髓炎谱系疾病合并原发性干燥综合征一例

文章来源：中华神经科杂志, 2017,50(11) : 848-850

作者：徐广印 

极后区综合征是指无法用其他原因解释的难治性呃逆或恶心和呕吐。极后区又称最后区，位于第四脑室两侧、闩的上方，是呕吐相关的化学感受器激发区。该部位血脑屏障通透性较强，所以才能敏感地感受血中的化学物质变化，而此区的星形胶质细胞富含水通道蛋白4(AQP4)抗原，因此容易成为AQP4抗体损伤的部位。以极后区综合征为首发症状的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)合并原发性干燥综合征(PSS)罕见报道，现将我院诊治的1例报道如下。

临床资料

患者女性，39岁，因上腹部不适、恶心呕吐、乏力20余d以'电解质紊乱'于2016年2月24日入住我院内分泌科，在此住院之前因顽固性呕吐曾就诊于当地县医院、某省级三甲医院，曾查过血钾，结果偏低，因此予以止吐、补液、补充电解质等对症治疗，均无效。入院体检：意识清楚，精神差，体检欠合作。皮肤黏膜无黄染及出血点，浅表淋巴结无肿大。眼睑无浮肿。颈软。心肺未闻及异常。腹部平软，无压痛，肝脾未触及。双下肢无水肿。入院诊断：电解质代谢紊乱，经补液、抑酸等治疗无明显好转。入院后第4天出现构音不清、吞咽困难，乏力明显。于2016年3月2日转入我院神经内科进一步治疗。转入体检：意识尚清，精神较差，消瘦，言语不清，双眼视力粗测基本正常，双侧眼球垂直性眼震，咽反射减退，双肺呼吸音粗，无干湿啰音。心律规整，无杂音。右侧肢体肌力减退(Ⅳ级)，右侧偏身浅感觉减退。病理征未引出，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血常规：白细胞6.93×10⁹/L(正常值3.5～9.5×10⁹/L)，血红蛋白125 g/L(正常值115～150 g/L)，血小板184×10⁹/L(正常值125～350×10⁹/L)；红细胞沉降率37 mm/h(正常值0～20 mm/h)；尿常规：外观淡黄色，尿胆原(＋)，尿酮体(＋＋＋)，隐血(－)，尿蛋白(－)，尿糖(＋＋＋)，尿白细胞(－)，尿pH＝7.0(正常值4.6～8.0)，尿比重1.022(正常值1.003～1.030)，病理管型0.3个/μl(正常值0～2个/μl)。碳13呼吸试验示幽门螺杆菌阳性(正常阴性)。血生化：钾2.90 mmol/L(正常值3.5～5.3 mmol/L)，钠133.5 mmol/L(正常值137～147 mmol/L)，氯100.7 mmol/L(正常值99～110 mmol/L)，钙2.40 mmol/L(正常值2.03～2.54 mmol/L)，磷1.57 mmol/L(正常值0.9～1.34 mmol/L)，阴离子间隙20.09 mmol/L(正常值8～16 mmol/L)，CO₂ 16.2 mmol/L(正常值22～29 mmol/L)，血尿素氮5.82 mmol/L(正常值2.9～8.2 mmol/L)，肌酐48.6 μmol/L(正常值53～97 μmol/L)，尿酸185.7 μmol/L(正常值155～357 μmol/L)，血糖5.74 mmol/L(正常值3.9～6.1 mmol/L)，天门氨酸氨基转移酶15.1 U/L(正常值15～40 U/L)，丙氨酸氨基转移酶24.9 U/L(正常值9～50 U/L)，乳酸脱氢酶107.0 U/L(正常值109～145 U/L)，肌酸激酶12.1 U/L(正常值38.0～174.0 U/L)；补体C₃ 1.11g/L(正常值0.9～1.8 g/L)，补体C₄ 0.27 g/L(正常值0.10～0.40 g/L)。血免疫球蛋白IgA 1.90 g/L(正常值0.7～4.0 g/L)，IgM 1.14 g/L(正常值0.4～2.3 g/L)，IgG 17.70 g/L (正常值7～16 g/L)。血促肾上腺皮质激素11.0 pg/ml(正常值0～46 pg/ml)。抗心磷脂抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组氨酰tRNA抗体、抗DNA拓扑异构酶抗体、抗PM-Scl抗体、抗M2抗体、抗着丝点抗体、抗核小体抗体均(－)，抗干燥综合征(SS)-A抗体(＋)，抗SS-B抗体(－)，抗增殖细胞核抗原(－)，抗smith抗体(－)，抗RO-52抗体阳性，抗组蛋白抗体(－)，抗胞质型、核周型抗中性粒细胞胞质抗体均(－)，抗核抗体1∶320(＋)，抗dsDNA抗体(－)；感染六项筛查均(－)；TB-IgG(－)；自身免疫性周围神经病系列抗体(－)，自身免疫性脑炎系列抗体(－)，血AQP4抗体(＋)(间接免疫荧光法)。甲状腺功能正常。血肿瘤标志物检测正常。腰椎穿刺压力140 mmH₂O(1 mmH₂O＝0.009 8 kPa)，外观清晰无色，白细胞数2×10⁶/L，脑脊液糖3.62 mmol/L，氯化物124.4 mmol/L，蛋白0.256 g/L，脑脊液IgG 0.025 g/L，细胞学示淋巴细胞反应，未查见隐球菌及抗酸杆菌。追问病史有口干半年余，请风湿免疫科会诊，行唇腺活体组织检查为淋巴细胞浸润。肝胆胰脾、子宫附件、泌尿系统超声未见异常，心电图正常，双肺CT平扫：右肺上叶尖后段支气管扩张并感染，双肺下叶感染性病变。腹部平卧位片未见梗阻或穿孔。颈椎MRI示颈髓内未见明显异常信号；脑MRI示延髓区背侧见片状长T₁长T₂信号，边界欠清，T₂ FLAIR及DWI像呈高信号(图1)。脑MRA示右侧椎动脉短细并止于小脑后下动脉，未见明显异常。

图1　患者头、颈部MRI T₂加权像，示颈髓内未见明显异常信号，延髓区背侧高信号

转入后予大剂量丙种球蛋白冲击治疗5 d，中等剂量的甲泼尼龙(160 mg/d)治疗，恶心、呕吐症状稍有好转，于2016年3月17日自动出院去北京某医院诊治，在北京某医院诊断为PSS、NMOSD，给予甲泼尼龙、环磷酰胺等治疗后明显好转，出院后一直口服小剂量甲泼尼龙、环磷酰胺维持，吞咽、言语等好转，生活自理，行走自如，1年后来我院复诊时病情持续稳定，复查全脊髓MRI并强化未见异常信号，复查SSA抗体、抗RO-52抗体、抗核抗体仍阳性。

讨论

2015年发布的NMOSD诊断标准里面将极后区综合征列入NMOSD的6大核心症状之一，该诊断标准最主要的特点是，当血清AQP4抗体阳性的时候，只要有一项临床核心症状，且排除其他疾病，就可以诊断为NMOSD^[1]。另外，来自梅奥诊所神经科的一项研究表明，当极后区的病变合并难治性恶心、呕吐(极后区综合征)时，则极后区综合征对AQP4抗体阳性的NMOSD的诊断高度特异^[2]。本例与此相符，以极后区综合征为首发的NMOSD临床并不少见，但合并PSS者罕见有报道。

当颅脑MRI出现孤立性脑干病变时，需要鉴别的诊断包括NMOSD、PSS、系统性红斑狼疮(SLE)、肿瘤、结节病、Behcet病等，PSS等结缔组织病可合并NMOSD。本例患者前后2次(相隔1年)查SSA抗体、抗RO-52抗体、ANA抗体均阳性，既往有口干症状半年余，唇腺病理活体组织检查为淋巴细胞浸润，符合2002年制定的干燥综合征国际诊断标准，诊断为PSS无疑。另外，目前NMOSD与PSS、SLE等自身免疫性疾病是并存还是后者的并发症，尚存在争论，但多数认为神经系统症状、体征源于伴发的NMOSD，并非由于SLE或PSS的并发症如血管炎所致^[3]。临床上部分PSS确实存在中枢神经系统血管炎，这类患者可以诊断为PSS，但是部分PSS患者脑、脊髓MRI特征不符合血管炎性病变而类似脱髓鞘、肿瘤样病变，且用激素治疗效果佳^[4]，这正支持NMOSD、PSS并存的观点。本例各项检查等可以排除血管炎，通过本例的发病及诊疗过程分析，支持PSS与NMOSD并存。推测NMOSD、PSS可能存在相似的免疫介导的致病路径或未尚发现的自身免疫性抗体，发病机制有待进一步深入研究。

对合并PSS的NMOSD患者有学者主张应用环磷酰胺治疗^[5]，本例患者应用大剂量免疫球蛋白、激素等效果一般，而合并用环磷酰胺后有明显效果，且小剂量激素、环磷酰胺口服维持1年无复发，说明仅仅靠免疫球蛋白和激素难以控制病情。这是否与合并PSS有关或是极后区综合征的临床特点，需进一步研究。这是否可以说明小剂量激素、环磷酰胺维持能有效地抑制伴有PSS的NMOSD活动，也需要更多的病例观察。据有关报道推荐应用新型的免疫抑制剂利多昔单抗^[6]，本例需进一步随访观察，必要时加用利多昔单抗。

本例首发症状为顽固性恶心、呕吐，就诊于各级医院大内科，呕吐曾长达近1个月，并发了严重的电解质紊乱、肾小管性酸中毒，处于衰竭状态，出现神经系统损害症状时才转入神经内科，方得以确诊。提示我们要加强对极后区综合征的认识，加强对合并干燥综合征的NMOSD的全面认识，减少漏诊、误诊及提高疗效。

参考文献略