线粒体脑肌病

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相关讨论1：线粒体脑病的介绍

线粒体病是指由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA缺陷引起线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍为特点的一组遗传性疾病，不包括其他因素导致的继发性线粒体功能障碍性疾病。其临床表现多样，单独或重叠出现脑病、听神经病、视神经病、心肌病、糖尿病、肾病、肝病、血液病、胃肠肌病、骨骼肌病及周围神经病等。发病率在11.5/100000左右。

神经系统线粒体病可大体分为：

线粒体脑病：Leigh综合征、Alpers综合征、脊髓小脑性共济失调伴癫痫发作综合征(MSCAPS）

线粒体脑肌病（线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作(MELAS)

肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)，Keams-Sayre综合征(KSS)

线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)，线粒体神经病和线粒体肌病4种类型。

神经系统线粒体病的辅助检查主要包括线粒体呼吸链酶复合体亚单位的活性测定、乳酸水平等生化检查，肌电图、神经传导速度等电生理检查，影像学检查，病理检查及基因检测，其中基因检测是金标准。可以选择进行一代或二代基因检查方法，在MELAS重点查mtDNA的A3243G点突变，在MERRF重点查mtDNA A8344G点突变，母系遗传的Leigh综合征和NARP主要查mtDNA T8993C突变，散发型CPEO、KSS、SANDO重点查mtDNA片段缺失，LHON重点查mtDNA G1 1778A及T14484C突变。MSCAPS、Alpers综合征以及CPEO叠加综合征重点查核DNA的r-聚合酶基因。

神经系统线粒体病的治疗主要包括饮食治疗、运动治疗、药物治疗、对症治疗（纠正癫痫、心律失常、人工耳蜗等）以及慎重使用可能加重病情的药物。应当保持充足的饮食以维持能量代谢的平衡和稳定，避免饥饿、饮酒、高脂肪低糖饮食。在MELAS发作期可生酮饮食。有氧耐力锻炼可以提高线粒体肌病患者的肌力以及降低线粒体基因的突变比例，对线粒体肌病有利。尽可能不要在空腹或饥饿状态下过度活动或用脑，其时间控制在12 h内，防止诱发代谢危象。

相关讨论2：

MELAS综合征以及为什么我们考虑患者可能是MELAS

MELAS是1975年被首次描述，1984年被Pavlakis等人首次报道的最常见的线粒体脑肌病类型之一，MELAS表现为多系统受累的特点 ，主要累及的组织和 器官包括中枢神经系统、肌肉、听神经、胰腺、心脏以及肾脏等。家族发病和散发病例均可见到，急性或亚急性起病，1O～40岁发病多见，偶见婴儿和老年发病。MELAS发病机制如图所示。

1990年，也就是疾病首次提出15年以后，Goto 和Kobayashi等报道了MELAS患者线粒体基因MT-TL1在3243碱基处存在点突变（A  to  G），这个基因编码的是tRNA^Leu（UUR），R=A orG，即携带亮氨酸进入核糖体的tRNA，其识别的密码子是UUR。A3243G突变对tRNA^Leu（UUR）功能的影响比MT-TL1基因的其他突变都要剧烈，导致线粒体中蛋白合成过程受到严重影响。在这个研究之后，其他研究也证实了A3243G突变是绝大多数MELAS的突变类型。

其他的突变类型包括如下图。

MELAS的基因突变及临床表型的关系表现了非经典性孟德尔遗传的特点。MELAS首发或前驱症状可表现为头痛、抽搐、发热、失语、肢体力弱、视力及听力下降等，常于首发症状出现后的数天或数周内进展为临床神经功能缺损等表现。偏头痛、类偏头痛样症状及癫痫发作是最常见的临床表现，约72％患者可发展为脑卒中样发作（即不一定必须出现卒中样发作）。脑卒中样发作症状可出现在疾病的不同时期，且可多次发作。头MR平扫结果显示为单侧或双侧顶、枕、颞叶皮质及皮质下异常信号，以皮质受累为主，白质较轻，病变范围不符合血源性分布。随年龄增大和脑卒中样表现的复发缓解，脑萎缩呈进行性加重，表现为脑室、脑池扩大及脑沟增宽。

磁共振波谱成像检查结果的特点是在脑脊液以及病变区域的谱线上可见明显的乳酸峰，这一特点可持续至卒中发作后的1年内。N～乙酰天冬氨酸(NAA)作为一种神经代谢的标记物，急性期NAA峰在病变部位可明显下降，随时间推移仅有部分表现正常。有关SPECT研究发现，在急性脑损伤的区域可见局灶性的过度灌注现象，但随病灶的吸收局灶性的过度灌注也会降低；但至亚急性期时皮质层状坏死区域的低灌注尤为明显。

综合上述，我们的患者有偏头痛，痫性发作，身材矮小，头MR有皮层弥散受限且具有易变性，伴有脑萎缩，但无局灶性神经功能缺损表现，随访过程中逐渐出现认知功能减退，可能是MELAS的早期阶段，是否能确定MELAS诊断，还需要对患者进行长期随访或查血乳酸水平以及基因检测。如果考虑MERRF，患者无肌阵挛性癫痫，无小脑性共济失调，而且除了MERRF\MELAS overlap 综合征，MERRF的头MR表现一般无皮层细胞性水肿病灶。

相关讨论3：线粒体脑病的影像特点及机制、线粒体脑病的头MRA特点

层状坏死是线粒体脑病的的特征表现之一，是一种选择性皮质坏死，常累计大脑皮质3、5、6层，影像学具有特殊性：T1加权成像层状高信号发病2周即可出现，大约持续1-2个月，FLAIR高信号发病1个月显示清晰，可持续1年。癫痫持续状态、代谢性脑病、心脏停搏均可引起层状坏死，神经系统线粒体病出现层状坏死有2种假说，一是线粒体血管病，一是非缺血性神经血管细胞学说。

线粒体血管病学说最早由Ohama提出，其假设患者软脑膜及颅内的小动脉内皮细胞、平滑肌细胞因线粒体功能异常出现脑血流调节异常，血脑屏障破坏，导致局部缺血、卒中样发作，影像学表现为血管源性水肿（ADC、DWI均高信号）。

非缺血性神经血管细胞学说有Lizuka和Sakai提出，考虑神经元本身的线粒体功能异常导致细胞膜Na-KATP酶功能低下，细胞离子稳态破坏，神经元过度兴奋，出现头痛、癫痫，消耗大量ATP后加剧脑组织能量不足，出现神经功能缺失。

上图是一个中枢神经系统线粒体病的发病机制模式图：线粒体DNA突变导致线粒体氧化呼吸链功能异常，ATP合成减少，导致细胞膜钠-钾泵功能异常，细胞膜电位改变，神经细胞兴奋性增加，另一方面钙离子外流及进入线粒体减少，细胞内钙离子浓度增高产生神经毒性，细胞内钙离子升高可进一步导致谷氨酸释放，刺激NMDA受体导致钙离子进一步内流。

部分神经系统线粒体病患者可出现全脑萎缩，有研究认为是由于脑细胞长期能量代谢障碍、造成神经元较正常同龄人生长缓慢和数量减少所致。

乳酸是葡萄糖无氧酵解的产物,是细胞能量代谢缺乏的指标。1H-MRS谱线出现乳酸峰可作为线粒体脑肌病的一个特征性表现,并可同时用于评价患者脑缺氧的程度。部分线粒体脑病患者可出现病变区域代偿性血管扩张充血，可能可乳酸堆积刺激有关。

讨论4：患者肌肉活检结果的解释：

改良Gomori三色染色方法，细胞核紫红，肌纤维暗绿色，胶原亮绿色，线粒体红色。

NADH（Nicotinamideadeninedinucleotide）是一种化学物质，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶Ⅰ。N指烟酰胺，A指腺嘌呤，D是二核苷酸。NADH产生于糖酵解和细胞呼吸作用中的柠檬酸循环。NADH分子是线粒体中能量产生链中的控制标志物。NADH水平的上升指示代谢失衡的出现。监视NADH的氧化还原状态是表征活体内线粒体功能的最佳参数。本例患者观察到NADH反应增强。

总的来说，本例患者就是观察到线粒体病患者肌肉组织中线粒体代偿性数量增多，相关酶活性增强，但糖原等底物累积，肌细胞慢性缺氧萎缩的改变。

讨论5：用药

随访患者首次住院1个月后曾癫痫大发作1次，病情的加重与复发同患者感冒有关，或是停用丙戊酸钠有关，或是其他因素相关呢？

多个文献提示线粒体病患者慎用丙戊酸，因丙戊酸可能影响线粒体功能，加重MELAS、MERRF患者症状，故仅应用于难治性癫痫的线粒体病患者。

上图指出丙戊酸可通过多种途径损伤线粒体功能。

目前我国指南推荐MERRF的一线抗癫痫药物是拉莫三嗪及左乙拉西坦。

更多线粒体病慎用药物见下表。

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