写了十篇有余，总想资源回收一下。
这是某神经群上的一个Isaac综合症案例，作者是戴方瑜、唐维国和叶指南老师，在诊断方面当地医院已经做得尽善尽美，治疗上也做了初步的试探，因为患者家属希望转到华山医院继续治疗，所以我们幸运地成为最后那个摘桃子的人。
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患者，男，77岁，因“四肢肌肉抖动伴关节疼痛1月”就诊，最开始患者以为是痛风或者关节炎发作，但没料到病情越来越严重，痛到后来只能卧床，患者于10天前至舟山医院治疗，当地医院明确诊断为Isaac综合症，予阿普唑仑片、扶他林，硫必利片，依托考昔，度洛西汀、加巴喷丁（900mg/d），奥卡西平片（450mg/d），患者症状虽有好转，但仍感不理想，因此就要求转院，这里我就不谦虚了，文中的*医院就是华山医院，病人所在的组是朱国行教授带领的癫痫组。
病人来的时候是卧床的，检查下来发现他肌力不见得有多差，但是全身剧痛，因为痛所以不能动，这种痛不仅仅存在于肩、膝和腰背等关节，也存在于肌肉，肉眼可见肌肉在蠕动。（视频1）
视频1. 患者的小腿可见肌肉蠕动
Isaac综合症患者常有腱反射活跃或亢进，加之有“肉跳”的表现，容易误诊为肌萎缩侧索硬化症。俗称的肉跳应为肌束震颤（fasciculation），见于肌萎缩侧索硬化症；而Isaac综合征表现出来的肌肉蠕动应称为肌纤维颤搐(myokymia)，并非真正的肉跳。
肌束震颤：病理性肌束震颤多数见于前角细胞病变、少数见于神经根病或周围神经病，是肌肉静息时由单个运动单位的不规则自发放电引起的，为轴突支配的一组肌纤维的不规则收缩。肌束震颤可以有不同的范围和幅度，较明显的肌束震颤肉眼即可看到，小的肌束震颤病人能感觉到但肉眼观察不到。
肌纤维颤搐：指一群或一块肌肉在休止状态下呈现的缓慢、持续、不规则的波动性颤动，肌纤维收缩沿肌纤维纵轴方向呈波浪样前进，肉眼可见，肌纤维颤搐常伴有疼痛、抽筋、痉挛等表现，这是Isaac的表现。（视频2）
视频2. 前半段录像是一例老年男性，见到肌肉如此表现我们怀疑是Isaac综合症，而肌电图证实是脊髓前角细胞损害，而后半段录像是这例患者，对比来看，两者是不同的，肌束震颤比较突然、零散；肌纤维颤搐更像一口袋的蚯蚓在里面蠕动，似乎更有节律。我的描述可能并不准确，通过对比，您自己或许总结的更好。
Isaac综合症治疗效果究竟如何？
根据2015年一篇综述的观点认为，Isaac综合症的首选治疗方案为对症治疗，常用的药物及用量如下：
· 卡马西平：400-600mg/d，直至1200mg/d
· 苯妥英钠：300mg/d或以上
· 加巴喷丁：900mg/d-1800mg/d
· 备选：丙戊酸钠，左乙拉西坦，拉莫三嗪，氯巴占
Ahmed A; Simmons Z. ISAACSSYNDROME:AREVIEW. Muscle & Nerve. 52(1):5-12, 2015 Jul.
在此之前我见过几例Isaac综合征，不过给我的总体印象是难治。印象最深的是2年前在门诊看到的一例中年男性Isaac病人，真是痛不欲生，我尝试过各种抗癫痫药都没什么效果，后来建议上激素，但患者拒绝了，病人回老家后服用中药和非甾体止痛药，疼痛也仅仅是略有缓解。我们这个病例年近八旬，已经服用了大量的神经精神药物：阿普唑仑片、扶他林，硫必利片，依托考昔，度洛西汀、加巴喷丁（900mg/d），奥卡西平片（450mg/d），服药后疼痛好些，但要说效果满意还差得远。而且患者有I度房室传导阻滞，心率只有42次/分，药物调整余地已非常之小。怎么办？
借鉴自身免疫性脑炎的治疗方案
Isaac综合症是一种自身免疫性疾病，VGKC抗体（Caspra2，Lgi1）的阳性率可达38-50%。在此之前，我用双膜法血滤（DFPP）联合免疫球蛋白（IVIG）的方法手上治疗过不少自身免疫性脑炎的患者，效果比较理想，对于这例已经被逼到绝境的患者，免疫治疗成了不二之选。
治疗前我们做了一些准备工作，1.拍录像，2.复查肌电图，3.有一部分Isaac综合症患者可合并肿瘤，特别是胸腺瘤，我们给患者做了全身PET-CT；4.检测血/脑脊液的自身免疫抗体。肌电图报运动神经轴索兴奋性增高，PET-回报未见肿瘤，我们的治疗方案网上已经给归纳了，如图：
我这里补充一下治疗的详细过程：
治疗起始时间是2017年7月28日，和DFPP同时使用的还有地塞米松10mg/d和麦考酚酯1000mg/d，做完第一次DFPP后患者出现四肢厥冷，并且有血压下降和一过性晕厥，心电图见室上速，血钾5.6，予吸氧补液好转，并停用ARBs和氯化钾缓释片（氯化钾用于减少激素副作用），复查EEG见I房室传导阻滞，考虑到奥卡西平有可能会引起房室传导阻滞，因此停用了此药，此时自身免疫性脑炎的报告出来了，血Caspr2强阳性，Lgi1弱阳性，脑脊液阴性，8月3日第二次DFPP后患者无特殊，8月7日第三次DFPP后又出现轻度头晕黑朦，这一次血钾正常，患者此时疼痛有明显的好转，肌肉颤搐仍存在，但上肢颤搐的频率下降，下肢颤搐的幅度下降，原先我们计划做5次DFPP的，但患者出现心血管症状迫使我们中止了治疗，8月7日下午我们开始予丙球0.4g/kg*5d，大约到8月16日，即丙球治疗结束第3天，患者肌肉搐蠕消失了，残余稍许疼痛，（视频3）患者出院时我们给予加巴喷丁900mg/d，苯妥英钠0.2/d，强的松20mg/d，麦考酚酯250mg/d。
视频3. 治疗结束后肌肉颤搐完全消失
后续的故事
故事讲到这里应该圆满了，但根据以往的文献记载，血浆置换对Isaac综合症有短期的效果，时间一长还要复发（Y.Nakatsuji Y, et al. Isaacs' syndrome successfully treated by immunoadsorptionplasmapheresis. Acta Neurologica scandinavica. 2000, 102(4):271-273），另有文献报道Isaac综合症在激素减量过程中容易复发，所以不能高兴太早。
后来这个病人怎么样了？某神经群的文中没有交代，所以我让我把这个故事讲完吧，患者在开始免疫治疗时就有通盘考虑，为了避免重蹈文献案例的覆辙，我们在一开始就加上了麦考酚酯，9月4日家里给我打了个电话，告诉我老爷子情况很好，问药物如何调整，我说停加巴喷丁，同时减苯妥英钠到0.1/d，这很大程度上参考了重症肌无力的减药方案（先减对症药物溴吡斯地明，后减激素或免疫抑制剂），9月26日患者来医院随访，症状没有反复，查体一切正常（视频3），复查血自免脑抗体，Caspr2和Lgi1全部转阴，在后面的日子里，所有的药物都逐步减量，到了2018年1月，患者所有的药物全部减完，人还是好好的。我在2018年4月随访病人的时候，老爷子仍安好。
后来我在阅读文献时，看到楼上肌病组有篇文献报道写得特别好。宋捷、敬思思和全超等介绍了3例CASPR2阳性的Isaac综合症的治疗和预后（Song Jie; Jing Sisi; Quan Chao; Jun Lu, Xiangyang Qiao, Kai Qiao , Jiahong Lu, Jianying Xi,Chongbo Zhao. Isaacs syndrome with CASPR2 antibody: A series of threecases. Journal of Clinical Neuroscience. 41:63-66. 2017 Jul）：第一例患者是一名43岁女性，病程2个月，血CASPRA2和LGI1抗体阳性，脑脊液抗体阴性，开始使用苯妥英钠治疗效果不佳，后使用甲强龙500mg/d，一周后症状减轻；第二例患者是一名25岁女性，病程4周，血清CASPR2抗体 阳性，LGI1抗体阴性。最初的治疗是苯妥英钠 甲强龙500mg冲击治疗，但症状改善不多，接着就使用DFPP，三次DFPP后患者症状明显改善，血清CASPR2抗体转阴，2个月后症状仍然平稳；第三例患者是一名46岁男性，有胸腺瘤、重症肌无力和Isaac综合症，Isaac综合症的表现有半年，血清CASPR2抗体 阳性，最初的治疗为强的松40mg/d，苯妥英钠和巴氯芬，但没有效果，于是采用DFPP，4次置换之后虽然CASPR2的滴度轻微下降，但临床未见好转，接着又使用利妥昔单抗600mg治疗，约2周后患症状减轻，2个月后症状消失。如何对付难治性的Isaac综合症仍需要进一步观察，如有这样的病人，欢迎周一或周四上华山医院肌病门诊咨询。
后记
这个案例我使出了洪荒之力，这么做也是被以前治疗失败的案例弄怕了。文献上说Isaac综合症优先考虑抗癫痫药物治疗，而免疫治疗是备选项。不过据我看来这要具体问题具体分析，就好比说重症肌无力该不该用激素一样。对于Isaac综合症我觉得可以将信将疑地先用抗癫痫药物治治看，如果发现苗头不对，还是早点调转枪头为妙。
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