专家介绍
邱伟
中山大学附属第三医院神经内科副主任、脑病中心办公室主任，博士生导师
中华医学会神经病学分会青年委员；中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员；中国免疫学会神经免疫学组委员兼秘书；中国卒中学会免疫分会委员兼秘书长；广东省医学会神经病学分会常委, 神经免疫学组组长；广东省卒中学会理事，免疫学组组长。《Current Neurology and Neuroscience Reports》编委 (IF 3.4 )、《中国神经免疫和神经病学》编委（第五届）。
主持国家自然科学基金 4 项，广东省科技计划及省自然 5 项，广州市科技计划 2 项，校级 3 项。第一/通讯作者在《JNNP》、《Multiple Sclerosis》、《European Journal of Neurology》等专业期刊发表 SCI 论文 60 篇。
专家点评：
多发性硬化（MS）的早期诊断和治疗是非常重要的，可以延缓患者功能障碍的进展，改善临床结局。前驱症状的发现有望使 MS 的诊断时间进一步提前。治疗方案的选择要遵循个体化治疗的原则，对所有人群来说，早期强效是否一定优于进阶治疗尚无定论，疗效和安全性的平衡很重要。
第 8 届 ECTRIMS-ACTRIMS 大会为我们多角度呈现了多发性硬化（MS）的最新研究成果，在提出「MS 前驱期」的概念，提倡早诊早治，减少残障的同时，深入探讨了治疗策略的选择方法，虽然对于早期强化治疗和进阶治疗的意见尚不统一，但已有多项大型研究正在进行中，有望进一步揭晓 MS 治疗策略的优化方向，更好助力个体化治疗。
01
重视并识别 MS 前驱症状，助力早诊早治成为可能
MS 以反复发作为特点，可导致患者出现多种神经功能障碍，对其日常生活造成较大的影响，因此，对该病的早期诊断显得尤为重要。近年来随着 MS 前驱期的发现，识别出这些前驱症状可能帮助我们更早地诊断 MS，进而更早地进行干预，获得更好的临床结局。
多项研究相继开展，MS 前驱症状逐渐浮出水面
既往认为，MS 的首次发作之前并没有明显的前驱症状。但 2016 年一项挪威的研究【1】对比了 924 名 MS 患者和 19530 名对照组，发现在 MS 发病前 2 年内，会有认知水平的下降，而原发进展型 MS 在首次明显进展前 20 年即会出现认知功能的减低。紧接着 2017 年，一项加拿大的大型研究发现【2】，在第一次脱髓鞘事件或 MS 症状发作的前 5 年，患者接受健康保健管理的概率是增加的（图 1）。
图 1：首次脱髓鞘事件或 MS 发病前 5 年内的住院、就诊、药物使用情况
随后的研究【3】进一步发现，超过 50% 的患者在 MS 发病前 5 年内曾就诊于内科医生或精神科医生，症状包括疼痛、睡眠障碍、皮肤病等，但上述症状都不是 MS 特异性的（图 2）。
图 2：首次脱髓鞘事件或 MS 发病前 5 年内，病例组和对照组被开具 ≥ 1 张处方的人数对比
另外一项来自英国的大型研究【4】也发现，前驱症状可能早于 MS 或临床孤立综合征（CIS）发病的 10 年以前出现，包括胃肠道、泌尿道症状，疼痛、焦虑抑郁等。加拿大的研究【5】发现，MS 患儿首次发病的前五年内，其母亲接受精神和身体健康治疗的比例比健康儿童的母亲要高，提示 MS 患儿的前驱症状可能会对其家庭成员的心理健康造成影响（图 3）。
图 3：MS 患儿母亲与健康儿童母亲的就医情况对比
发现前驱症状的同时继续寻找神经轴索损伤的证据
目前虽有研究发现【6】，精神障碍在免疫介导的炎症性疾病的确诊前是很普遍的，但尚未发现有 MS 独特的前驱表现。而在 MS 的前驱症状中，是否有神经轴索损伤的证据同样有待证实。一项 2019 年的研究证实【7】，在 MS 发病前 6 年就可观察到血清神经丝轻链水平的升高，提示前驱期存在神经轴索的损伤。
机器学习助力 MS 早诊模型开发，早期识别 MS 成为可能
由于目前对 MS 前驱症状的认识不足，MS 常常被误诊或是错过诊断时机，很多在 MS 确诊前的就医后来被认定为很可能是一次脱髓鞘事件。在无临床孤立综合征发作的 MS 患者中寻找那些「错失的证据」，可使早期识别 MS 成为可能。同时最新研究表明【8】，性别和年龄可能会影响 MS 的前驱症状，比如在第一次脱髓鞘事件的前 5 年内，男性比女性有更高的贫血发生率，另外随着年龄的增大，疼痛发生的概率会增加。
来自于我国广州中山三院的邱伟教授等学者采用了机器学习方法，对中国 MS 患者进行早期诊断的研究【9】。该团队应用最新的 XGBoost 模型开发了结合病例数据的早期 MS 识别诊断工具，是神经科学领域首个 MS 辅助诊断工具。该工具通过提取临床表现和相关测试记录的关键词，总共定义了 54 个 MS 风险诊断变量。XGBoost 模型相较于其他机器学习算法相比，其 ROC 曲线下面积，算法稳定性最优（图 4，图 5）。根据模型推断，约 50% 的患者可以实现提前 2 年被识别。该模型正在临床实践中进一步的验证，有望助力 MS 的早期诊断。
图 4：五种不同模型的 ROC 曲线，可见 RF 算法和 XGBoost 算法明显优于其他算法
图 5：模型准确性、精准性等参数上，XGBoost 算法稳定性最优
基于前驱期症状的识别，实现早诊早治
图 6：MS 病程进展
在 MS 的疾病病程中，最早是危险因素期，包括基因因素和环境暴露，该阶段可提前干预，减少 MS 的发生；随后是从 RIS（影像孤立综合征）到 CIS（临床孤立综合征）的一段时期，也就是前驱期，在此时期是有机会进行识别及早期干预治疗，进而阻止残障的发生；最后是 MS 确定诊断期【10】。因此，对于前驱期的识别和治疗非常重要。目前该领域仍处于起步阶段，在将前驱症状直接用于临床常规实践之前，还需开展更多的工作和研究。
02
基于个体化治疗理念，探讨治疗策略的选择
和以往相比，近些年 MS 患者发生残疾的比例明显下降，以往被分类为临床孤立综合征或不做诊断的轻症患者现在也被纳入研究是可能的原因之一，另一个重要因素就是 DMT 的影响【11】。关于 DMT 治疗策略及药物的选择，此次大会从个体化理念、治疗策略优化等方面进行探讨。
DMT 治疗应个体化
在临床实践中，起始 DMT 治疗需考虑以下几个方面：患者因素（如个人意愿、风险承受能力、共病等），疾病因素（如严重程度、表型、预后征象等），治疗因素（药效、安全性、耐受性、剂型和服药频率等），系统因素（如财政因素、获得服务等）。DMT 治疗是需要个体化选择的。
治疗策略的选择
决定起始 DMT 治疗之后，需要考虑是采取强效治疗策略还是进阶治疗策略，以往治疗药物有限时，经典的方法是进阶治疗。随着治疗药物种类的增加，目前在治疗方式上存在着争议，一部分观点认为应早期甚至是首先给予强效治疗，即单抗类药物【12】。选择上述两种方式的核心考量应为：1、DMT 在阻止远期残疾发生方面的效果：早期强效治疗是否可以更好地降低最终残疾的发生风险，尤其是对于进阶治疗效果欠佳的患者，且其优势存在于所有 MS 患者，而非仅仅适用于某一特定组别的患者；2、涉及的长期安全性。
目前有两项正在进行中的 RCT 研究 TREAT-MS 和 DELIVER-MS，旨在系统地评估早期强效治疗和进阶治疗对预防长期残疾和脑萎缩的效果。两项 RCT 研究强效治疗均采用单抗类 DMT 药物。TREAT-MS 的目的是评估早期强效治疗与传统治疗方法相比，是否会降低残疾进展的风险；此外，对于 「低风险」患者早期使用传统的一线 MS 药物，发生突破性疾病的情况，转为强效治疗与改用另一种新的一线药物进行对比，残疾发生的风险是否不同。希望通过这两项研究，能帮助我们选择 MS 复发缓解期的合适的治疗策略，来预防、延迟、减少疾病中晚期残疾的发生。
DMT 治疗的风险需关注
在关注疗效的同时，感染风险和其他并发症，尤其是与强效治疗相关的感染风险和其他并发症，是 MS 患者及其临床医生的主要担忧。一项瑞典的研究【13】表明，部分 DMT 治疗可能会增加感染风险，使用利妥昔单抗治疗的患者发生严重感染（需要住院治疗）的风险会增高，使用芬戈利莫德、那他珠单抗治疗的患者患疱疹病毒感染的风险会增高。此外，在新型冠状病毒肺炎流行期间，使用强效药物特别需要注意其感染风险【14】。
03
小 结
ECTRIMS-ACTRIMS 会议中，既紧扣当前临床诊疗 MS 未被满足的需求，又立足于诊断和治疗中的前沿进展，分享更多实用的理念和思路。会议虽已结束，但会议中提到的 MS 的早期识别及治疗、选择合适的个体化治疗策略仍将是未来研究的重要方向，愿大家一起努力，取得更多突破。
参考文献：
【1】Cortese M, Riise T, Bjørnevik K et al. Preclinical disease activity in multiple sclerosis: A prospective study of cognitive performance prior to first symptom.[J] .Ann. Neurol., 2016, 80: 616-24.
【2】Wijnands J ,Kingwell E, Zhu F et al. Health-care use before a first demyelinating event suggestive of a multiple sclerosis prodrome: a matched cohort study.[J] .Lancet Neurol, 2017, 16: 445-451.
【3】Wijnands J, Zhu F, Kingwell E et al. Five years before multiple sclerosis onset: Phenotyping the prodrome.[J] .Mult. Scler., 2019, 25: 1092-1101.
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【7】Bjornevik K, Munger K L, Cortese M et al. Serum Neurofilament Light Chain Levels in Patients With Presymptomatic Multiple Sclerosis.[J] .JAMA Neurol, 2020, 77: 58-64.
【8】Yusuf F LA, Wijnands J M, Kingwell E et al. Fatigue, sleep disorders, anaemia and pain in the multiple sclerosis prodrome.[J] .Mult. Scler., 2020, undefined: 1352458520908163.
【9】Qiu W, Ruoning W, Wenjing Luo et al. 2020 ECTRIMS Poster P0010.
【10】Tremlett Helen,Marrie Ruth Ann,The multiple sclerosis prodrome: Emerging evidence, challenges, and opportunities.[J] .Mult. Scler., 2020, undefined: 1352458520914844.
【11】Sorensen P S, Sellebjerg F, Hartung H-P et al. The apparently milder course of multiple sclerosis: changes in the diagnostic criteria, therapy and natural history.[J] .Brain, 2020, 143: 2637-2652.
【12】Ontaneda D, Tallantyre E, Kalincik T et al. Early highly effective versus escalation treatment approaches in relapsing multiple sclerosis.[J] .Lancet Neurol, 2019, 18: 973-980.
【13】Luna G, Alping P, Burman J et al. Infection Risks Among Patients With Multiple Sclerosis Treated With Fingolimod, Natalizumab, Rituximab, and Injectable Therapies.[J] .JAMA Neurol, 2020, 77: 184-191.
【14】Sormani M P, Italian Study Group on COVID-19 infection in multiple sclerosis,An Italian programme for COVID-19 infection in multiple sclerosis.[J] .Lancet Neurol, 2020, 19: 481-482.
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头图来源：MSVirtual 2020
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