中枢神经系统肿瘤相关综合征——上

翻译：吴玲，河南省儿童医院郑州儿童医院

今天分享的是发表在Radiographics上的一篇综述：与中枢神经系统肿瘤相关的遗传综合征。具有颅内肿瘤表现的综合征除了我们临床上熟悉的神经纤维瘤病1型和2型、结节性硬化症，还包括共济失调毛细血管扩张症、考登综合征、家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病相关性结直肠癌、Li-Fraumeni综合征、Gorlin综合征、多发性内分泌肿瘤1型、Von Hippel-Lindau综合征和Turcot综合征等。了解这些综合征遗传缺陷发生的机制及肿瘤发生的分子途径，有助于分子靶向治疗。作为放射科医生应该认识到常见的肿瘤种类和在每个家族综合征中所见的特有的神经影像表现。在本文中，回顾了最常见的与颅内肿瘤相关的遗传性肿瘤综合征，重点阐述与此相关的中枢神经系统影像特征，最后总结最新的遗传学和分子生物学数据、临床表现和治疗，以及对如何筛查和监测。

一、神经纤维瘤病1型（Neurofibromatosis Type 1，NF1）

遗传发病机制

Ø  常染色体显性遗传性疾病

Ø  位于17q11.2位点的NF1抑癌基因突变引起

Ø  编码神经纤维瘤蛋白，该蛋白是RAS原癌基因的负调控因子

临床要点

Ø  最常见的神经皮肤遗传综合征

Ø  视路胶质瘤引起进行性视力下降、眼球突出

Ø  牛奶咖啡斑、Lisch结节（虹膜错构瘤）和三叉神经区雀斑

Ø  神经纤维瘤

影像表现

Ø  神经纤维瘤有四种亚型：皮下神经纤维瘤、皮下神经纤维瘤、结节状神经纤维瘤或弥漫性神经纤维瘤和脊髓神经纤维瘤

Ø  NF1使发生胶质瘤的风险增加至少五倍，包括WHO IV级星形细胞瘤(如胶质母细胞瘤)【图10】，大约15%-20%的NF1患者将发展为低级别(WHO I级)胶质肿瘤，其中80%位于视路【图11】，约15%位于脑干（毛细胞性星形细胞瘤多见）

Ø  丛状神经纤维瘤使蝶骨和枕骨变形【图9】

Ø  血管发育不良，如狭窄、动脉瘤和烟雾型血管改变

Ø  白血病、嗜铬细胞瘤、横纹肌肉瘤

图9.33岁男性，NF1和丛状神经纤维瘤：T1WI(a，b)：显示一个巨大浸润性生长的肿块(箭头)，累及右侧口腔和颞下窝，以及茎乳孔、咀嚼肌、颈动脉、腮腺和咽旁间隙(所提供的图像未见)。右眼球突出。

图10.10岁同卵双胞胎男孩，NF1和胶质母细胞瘤：(a)双胞胎1的T1WI-增强：右额叶肿块(箭头)明显强化，呈不均匀强化，周围有血管源性水肿，可能侵犯右侧额角的孟氏孔。(b)双胞胎2的T1WI-增强：左侧额叶肿块较大(箭头)，中央有出血性坏死，周边有不规则强化。这两个病例突出了NF1和胶质母细胞瘤的家族特征。

图11.13岁男孩，NF1：视神经胶质瘤，右眼失明，皮肤神经纤维瘤，咖啡色斑点，Lisch结节（虹膜错构瘤）和三叉神经区雀斑。患儿母亲和外祖母都被诊断出患有NF1。平扫(a)和增强T1WI(b)显示右侧视神经肿块(箭头)等信号，对比度增强最小。(c)T2WI显示右侧视神经增大(箭头)。

二、神经纤维瘤病2型（Neurofibromatosis Type 2，NF2）

遗传发病机制

Ø常染色体显性遗传性疾病

Ø位于22q12位点的NF2基因，正常情况下会产生Merlin，也称为Schwannomin，一种与细胞膜相关的蛋白，起到肿瘤抑制的作用

临床要点

Ø93%的家庭可发现NF2基因异常

Ø30岁之前，大约90%-95%的NF2患者会出现双侧前庭神经鞘瘤，【图12，13】

Ø大约45%-77%的NF2患者经常出现多发性脑膜瘤

Ø约6%的NF2患者出现I级和II级脑干或髓内室管膜瘤

影像表现

Ø前庭神经鞘瘤，可导致内听道扩大，平扫头颅CT表现为等密度或高密度肿块，MRI显示T1稍低、T2信号多变，增强后可有弥漫性均匀强化，可见脑膜尾征。

Ø多发性脑膜瘤，也可发生脊膜瘤，与散发性脑膜瘤相比，NF2患者的脑膜瘤更可能是不典型或间变性脑膜瘤。CT平扫上通常表现为高密度，MRI表现为T1等信号或略低信号，当有钙化时，可见高信号的T1灶，T2WI信号多变，周围脑实质可见水肿，增强后T1WI显示明显均匀强化，伴硬脑膜尾部。不典型脑膜瘤或恶性脑膜瘤，可能表现为扩散受限。

Ø室管膜瘤通常表现为T1等或轻微高信号，T2高信号，增强后T1不均匀强化，中央脊髓扩张。

图12，13：(12)NF2合并脑膜瘤和神经鞘瘤，患者15岁女孩，右侧听力丧失。(12a)增强后T1显示右后角有一大的脑室强化团块(白色箭头)，周围有轻微的水肿症。右侧桥小脑角的大强化肿块(黑色箭头)延伸至内耳道。(12b，12c)T2显示脑室内脑膜瘤呈低信号(b中的箭头)和神经鞘瘤中的高信号(c中的箭头)。

(13)NF2合并室管膜瘤和多发性神经鞘瘤，患者，23岁，双侧听力下降。(13a)增强后T1显示左侧桥小脑肿块强化，双侧内听道和耳蜗处有多个强化灶(箭头)，与多发性前庭和耳蜗神经鞘瘤一致。(13b)增强后T1显示延髓和上颈髓的强化灶(箭头)。

三、结节性硬化征（Tuberous Sclerosis，TSC）

遗传发病机制

Ø  常染色体显性遗传性疾病

Ø  由于TSC1基因(9q34位)或TSC2基因(16p13.3位)(77)突变

Ø  SC1和TSC2分别编码异源二聚体肿瘤抑制蛋白Hamartin和Tuberin，TSC2突变约为TSC1突变的四倍

Ø  Hamartin与tuberin的异源二聚在抑制mTOR(雷帕霉素的机制靶点)途径中起作用，MTOR通路在调节蛋白质翻译、细胞周期进程和对低氧的反应中起着重要作用

临床要点

Ø  多形性特征涉及许多器官系统，包括脑、眼、心、肺、肝、肾和皮肤的良性错构瘤

Ø  大约90%患有TSC的儿童中出现(皮质或皮质下)结节和室管膜下结节，都被认为是错构瘤

Ø  TSC的特征性脑内肿瘤是室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，大约6%-9%的TSC患者会出现肿瘤症状：包括梗阻性脑积水、视力丧失、疲劳、食欲下降和癫痫发作频率增加

影像表现

Ø  MRI是TSC的主要成像手段

Ø  皮质和皮质下结节表现为早期T1高信号，随着结节中髓鞘的成熟信号发生改变，T2及FLAIR呈稍高信号【14c】

Ø  SEGA发生在约5%-20%的TSC患者中，最常见的是Monro孔附近，可见钙化，直径常大于1.3cm

Ø  增强后T1加权成像，大约30%-80%的SEGA和室管膜下结节强化【图14a，14b】

Ø  室管膜下结节、皮质结节和白质在磁化转移成像中显示出高信号

Ø  T2加权GRE成像的抗磁磁化率伪影可反映室管膜下结节的钙化，致痫结节的表观弥散系数增加

图14.一例17岁男孩，伴有呕吐和癫痫发作：T2WI(a)和增强T1WI(b)显示左侧Monro孔处见一T2WI稍高信号结节，增强后呈不均匀强化病变(箭头)，透明隔有轻度肿块效应，提示为SEGA。(c)轴位FLAIR图像显示右枕叶皮质和皮质下高信号灶(箭头)，与皮质结节信号一致。

四、共济失调毛细血管扩张征（Ataxia Telangiectasia，AT）

遗传发病机制

Ø  罕见的常染色体隐性遗传病

Ø  突变基因ATM位于遗传位点11q22

Ø  基因产物ATM是一种参与DNA双链断裂修复的蛋白激酶

Ø  ATM基因的突变会导致细胞致癌和氧化应激，从而促进恶性转化

临床要点

Ø  进行性小脑萎缩、毛细血管扩张、免疫缺陷、放射敏感性和易患恶性肿瘤

Ø  共济失调是逐渐衰弱的，并导致早期对轮椅的依赖，到20岁时存活率为50%

Ø  某些ATM单倍型与脑膜瘤之间存在关联【图1a】，毛细胞性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤在AT患者中的报道很少

Ø  AT中最常见的癌症包括淋巴瘤和淋巴细胞性白血病，表现出明显的临床放射敏感性，乳腺癌和胃癌是AT中发现的其他非淋巴系恶性肿瘤

Ø  AT的非肿瘤性特征包括进行性小脑萎缩【图1c】，临床表现为共济失调、构音障碍

影像表现

Ø  MRI是评价AT颅内表现的首选神经影像检查方法

Ø  小脑萎缩是最一致的影像表现：小脑萎缩最初在前部和后部，最后进展到小脑脚中部和上部，累及外侧半球【图1b】，后颅窝可显示第四脑室和枕大池扩大

Ø  毛细血管扩张症可见于大脑半球，T2*加权梯度回波(GRE)或磁化率加权成像(SWI)可显示白质中从多发孔洞影，与含铁血黄素沉积一致，被认为与血栓形成和血管渗漏有关，这些毛细血管扩张症可能表现为增强后强化，表现出与治疗性脑照射相似的表现

Ø  T2-FLAIR也可显示类似脑白质营养不良的白质高信号，这可能是少突胶质细胞和髓鞘丢失的结果

Ø  MRS显示小脑胆碱信号增加，N-乙酰天冬氨酸(NAA)信号没有明显变化，而其他共济失调表现为NAA信号丢失

图1. 一位18岁女性，患有脑膜瘤，从7岁起行走困难，体检时发现多发性结膜和皮肤毛细血管扩张。(a)增强后T1加权像显示边界清楚的右额硬脑膜强化肿块(箭头)，脑膜瘤。(b)轴位磁化率加权图像显示多个分散的磁敏性伪影，代表微小出血。(c)小脑脚水平的轴位T2加权像显示小脑萎缩。