文章来源：中华神经科杂志, 2023,56(2) : 212-219
作者：姜帅 吴波
摘要
现代腔隙性脑梗死（LI）的概念始于20世纪50至70年代，Fisher通过一系列细致的病理研究提出了“腔隙假说”。随着头颅CT/MRI影像技术及缺血性卒中病因分型的临床应用，LI又兼具影像和病因分型意义。因此，LI从最初病理学的诊断，到现在具有临床、影像、病因的多重身份，概念及内涵大大超出了最初的病理学含义，造成了目前名词的混乱和临床不同场合的滥用。文中将从LI的历史病理概念出发，系统综述LI的相关术语及概念演变过程，并对LI的未来研究方向及定义提出展望，以期为LI的规范化使用及研究提供参考。
“腔隙（lacune）”一词最早是由法国医生Dechambre在1838年用来描述尸检脑组织的一个病理学术语，指的是脑组织液化和吸收后形成的小囊腔［1］。20世纪50至70年代，Fisher及其同事［2, 3, 4, 5］通过一系列的病理研究首次提出了“腔隙假说”，认为腔隙性脑梗死（lacunar infarct，LI）是由于深部穿支动脉的闭塞导致缺血坏死所致，并结合病理、临床及影像特点，提出了“腔隙综合征”的概念［6］。但是，随着头颅CT、MRI等影像技术的临床普及，脑病理尸检越来越难以获取，关于“腔隙假说”的病理推断也受到了诸多质疑。大动脉粥样硬化型脑梗死的病因诊断及治疗近年来进展迅速，而LI受限于目前传统影像技术难以在活体内显示脑小血管，其发病机制的诊断及相应治疗进展缓慢。近年来高分辨率MRI（high resolution MRI，HRMRI）影像及超高场强7 T核磁影像技术的应用，显示了其在活体内可视化脑小血管的优越性，为临床明确LI的发病机制提供了可能。
鉴于目前LI影像、临床诊断及治疗的混乱，我们以“腔隙性脑梗死”或“腔隙”或“穿支动脉梗死”或“腔隙性卒中”或“脑小血管病”和“病理”或“发病机制”，以及“lacunar infarct”或“lacunar stroke”或“lacune”或“cerebral small vessel disease”和“pathology”或“pathogenesis”为关键词，在中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed及Web of Science 数据库中检索国内外在 2021年12月之前发表的文献，对LI概念的历史及现状进行系统综述，并对未来的研究方向提出展望，以期能统一认识，减少临床对LI的诊治困惑。
一、LI的历史：病理主导
（一）历史沿革
“腔隙（lacune）”一词源自拉丁语“lacuna”，本义指小腔或小凹陷。1838年，法国医生Dechambre第一次使用腔隙这一术语来描述尸检病理发现，描述为：腔隙是脑组织梗死液化和吸收后形成的小空洞［1］。1843年，另一位法国神经病学家Durand-Fardel在尸检时采用了相似的病理描述，他还提出“état criblé”一词，即“蜂窝样组织”或“筛样状态”，用来描述深部白质区域“扩大的血管周围间隙”，该含义实际与最初的腔隙有所差别［7］。1901—1902年，由Marie［8］和Ferrand［9］通过大量的尸检再次让腔隙回归了最初的病理解剖定义，他们认为腔隙是脑组织深部局限性缺血演化形成的空腔性病灶，与“état criblé”不同，并指出腔隙可以是由动脉粥样硬化引起，也可以由出血所致。在20世纪初，腔隙仍主要是病理形态上的描述，但是关于腔隙的病因仍存在颇多争议，大部分学者认为其与小梗死、小出血和动脉炎症相关［10, 11］。
直至20世纪50年代开始，Fisher［2, 3，5, 6，12］对腔隙进行了大量而细致的病理解剖后确立了现代LI的概念，认为腔隙是“小而深的脑梗死”，并据此提出“腔隙假说”，即认为LI是由于40~900 μm穿支动脉闭塞导致脑组织缺血坏死所致，病灶直径常<15 mm，好发于壳核、脑桥、丘脑、尾状核、内囊后肢和放射冠等大脑深部和脑干穿支动脉供血区域，而由高血压引起的穿支动脉脂质玻璃样变性被认为是LI的最重要病理机制［13, 14］。随着CT等影像技术引入临床后，Fisher［6］又结合病理形态学、病因、临床及影像学特点，提出了“腔隙综合征”的概念，并归纳了21种腔隙综合征（lacunar syndrome）的特点，逐渐应用于临床。其中纯运动性轻偏瘫、纯感觉性卒中、共济失调性轻偏瘫、构音障碍-手笨拙综合征、感觉运动性卒中为临床常见的5种经典腔隙性综合征。
（二）病理机制
Fisher［12］认为LI的大小与穿支动脉闭塞部位管径大小相关，累及的穿支动脉直径40~850 μm不等，伴随相应的梗死直径可从2~3 mm大到15 mm或更大。同时穿支动脉的大小可能代表了不同的病理机制，主要涉及脂质玻璃样变性/纤维素样坏死、动脉粥样硬化/微动脉粥样硬化斑块、小动脉硬化、栓塞性机制等，它们之间既存在区别，但也存在交叉联系。LI的常见病理特点与受累穿支动脉大小及临床症状相关性见表1。鉴于LI的病理机制研究证据主要来源于大量动脉硬化相关LI的病理解剖，文中将重点阐述常见的散发性LI的病理机制。
1.脂质玻璃样变性/纤维素样坏死（lipohyalinosis/fibrinoid necrosis）：脂质玻璃样变性被认为与高血压密切相关，主要影响穿支动脉远端40~200 μm的血管。常引起2~5 mm的小梗死，无症状性多见［12］。1968年，Fisher［3］在4个尸检病例中发现了50个腔隙，其中45个腔隙存在供血穿支动脉的闭塞，而其中40个穿支动脉管壁都存在“节段性动脉结构紊乱”，表现为管壁结构消失、胶原硬化、泡沫细胞浸润和纤维蛋白样物质沉积，在急性阶段可表现为纤维素样坏死［15］。在随后的研究中Fisher［13, 14］将腔隙这种“节段性动脉结构紊乱”的病理表现命名为“脂质玻璃样变性（lipohyalinosis）”，并认为其是慢性高血压所致的典型病理改变；脂质玻璃样变性可能是长期慢性高血压所致微动脉粥样硬化和急进性恶性高血压所致纤维素样坏死的中间病理改变［3，5, 6］。
2.动脉粥样硬化/微动脉粥样硬化斑块（atherosclerosis/microatheroma）：动脉粥样硬化/微动脉粥样硬化斑块是腔隙的另一个重要病理机制，主要影响穿支动脉近端200~850 μm的血管，常引起5 mm以上大的梗死，症状性为主，病理表现类似于大动脉粥样硬化的病理改变［12］。虽然后续的研究结果表明脂质玻璃样变性是腔隙重要的病理机制，但实际早期的病理研究发现动脉粥样硬化也占据了重要的比例。1979年，Fisher［5］对10例患者的11个基底节区的腔隙灶进行病理研究发现，9例存在穿支动脉堵塞，其中2例为动脉粥样斑块伴血栓形成，4例为粥样斑块造成血管严重狭窄，1例为脂质玻璃样变，1例为大脑中动脉上干的动脉粥样斑块堵塞了穿支动脉，1例病因不明。1989年Caplan［16］提出了穿支动脉粥样硬化性疾病（branch atheromatous disease，BAD）的概念，认为动脉粥样硬化斑块所致的穿支动脉口狭窄或闭塞也是导致LI的重要病理机制，并概括了其3种病理表现形式：载体动脉的粥样硬化斑块导致穿支动脉开口部狭窄或闭塞；载体动脉的粥样硬化斑块延伸至穿支动脉开口处；穿支动脉起始部的微动脉粥样硬化。
3.小动脉硬化（arteriolosclerosis）：小动脉硬化主要累及管径40~150 μm的小动脉和微动脉，病理上表现为血管中膜平滑肌细胞和内膜弹力层的丢失，并伴有胶原纤维和弹性纤维增生，管壁增厚，管腔狭窄。在该病理概念引入之前，脂质玻璃样变性被用来描述几乎所有小动脉病理改变。小动脉硬化是一个系统性的病理病变，也常常累及肾脏和视网膜的小动脉［17, 18］。虽然有研究结果表明小动脉硬化与LI发生相关［19］，但目前仍缺乏足够证据证实它们之间存在直接的因果关系。相反，更多的学者认为小动脉硬化与弥漫性的脑白质病变或白质疏松密切相关，而高血压、糖尿病、老化是其重要的危险因素［20, 21, 22］。其机制可能与小动脉硬化造成血管壁渗透性增加有关，胞浆物质及血液中成分渗透到血管周围间隙及脑实质，将造成脑组织的直接损伤，导致脑白质病变的发生［23］。
4.栓塞（embolic occlusion）：临床研究已证实小部分的LI可能是由栓塞所致，这些栓子可来源于颈动脉［24］、主动脉弓［25］和心脏［26］。一项动物实验研究也证实，向朝猴的一侧颈内动脉注射琼脂糖栓子，有6%的栓子可以进入穿支动脉［27］。但是在既往尸检病理研究中，LI的栓塞机制常常是基于栓子自溶的理论推测，即当尸检发现LI，而其供血的穿支动脉又完全正常时［3，5, 6］，则常常推测其病理机制为栓塞所致。由于尸检常常在LI发生很长时间后才进行，晚期的尸检结果无法反映LI当时的病理情况，也很难发现当初的栓塞来源，因此栓塞机制往往难以被病理所证实。虽然视网膜动脉（50~200 μm）的栓塞常常能被临床证实，以此推测栓子也可以进入直径小于200 μm的穿支动脉，但是目前仍然缺乏直接可信的病理证据［12］。
5.其他机制：早期病理研究结果显示载体动脉斑块导致穿支动脉微夹层血栓形成也可以引起LI［3, 4，6］。一些小样本研究结果也提示，部分原因如真性红细胞增多症［28］或原发性血小板增多症［29］所致血液有形成分凝集、神经梅毒［30］或脑寄生虫病［31］等造成的感染性小血管炎、系统性红斑狼疮或肉芽肿性血管炎所致免疫炎症性血管炎［32］、可卡因等药物滥用［33］等都可以导致LI的发生。但值得提出的是，这些仅仅是一些少见病因推测，都未经过病理研究证实。
二、LI的现状：混淆的概念及影像再定义
自从1965年Fisher［2］提出LI的概念后，由于尸检病理的逐渐减少，“腔隙假说”的推论并未被后续的病理研究进一步证实。随着头颅CT/MRI影像技术应用于临床后，LI又被应用于影像学的诊断，而牛津郡社区卒中计划（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）、TOAST（The Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）等缺血性卒中病因分型的应用，又使得LI具有病因分型的意义。因此LI从最初病理学的诊断，到现在具有临床、影像、病因的多重身份，概念及内涵大大超出了最初的病理学含义，造成了目前名词的混乱和临床不同场合的滥用。为了厘清LI各种混淆的定义，下文将以时间轴为线索，系统归纳LI概念演变的过程，以期为今后规范命名、统一术语奠定基础。
（一）需分清的名词概念
1.腔隙：最初为神经病理学术语，指脑组织液化和吸收后形成的小腔洞，其病因多样，可以是缺血、出血或炎症等。影像学所见的腔隙，是指直径3~15 mm的囊性病灶，多数是由梗死病灶演变而来，也可为出血所致。
2.LI：实际最初也为病理学概念，把缺血性脑梗死所致的腔隙称为LI。随着影像学的迅速发展，LI的病理诊断逐渐被影像学诊断所替代，主要指影像学上位于脑深部直径3~20 mm的缺血性小梗死灶。1991年OCSP分型［34］又将腔隙性梗死纳入到缺血性卒中病因分型中，该分型完全以临床表现为依据，将临床表现为5种经典腔隙性综合征的患者定义为LI。因此，目前LI具有病理、临床、影像及病因分型的四重属性。
3.腔隙综合征：是一组具有典型症状和体征的临床卒中综合征，并伴有相应小的皮质下或脑干腔隙灶。经病理或影像学证实，Fisher［6］ 提出了21种典型的腔隙综合征。但是随着影像学的广泛应用，发现腔隙综合征与LI并不是完全对应的关系。约80%腔隙综合征能被影像学证实存在腔隙性梗死灶，但仍有10%~20%的腔隙综合征可能为非腔隙性梗死机制所致［35, 36］，如大动脉粥样硬化、小灶出血、炎症、肿瘤等都可导致腔隙综合征的表现。
4.BAD：是1989年Caplan［16］以尸检病理研究为基础提出的概念，认为除了小动脉的脂质玻璃样变性外，BAD也是导致LI发生的重要病理机制。其病理表现形式如上文所述。
5.小动脉闭塞（small-artery occlusion）：是1993年经典TOAST病因分型提出的病因分类［37］。该分型明确指出，小动脉闭塞分型即OSCP分型中的LI，至此LI被小动脉闭塞型替代用来进行病因分型。并将该型定义为：临床表现符合腔隙综合征某一型表现，且无大脑皮质受累，CT或MRI检查发现脑干、皮质下梗死灶直径<1.5 cm或无异常发现，有高血压、糖尿病病史者更支持该型诊断，同时排除潜在的心源性栓子或同侧颅外动脉狭窄>50%。
6.小动脉疾病（small artery disease）：是2007年韩国改良TOAST病因分型提出的分类［38］。此分类将小动脉闭塞型命名为小动脉疾病。定义为单一穿支动脉供血区孤立性梗死灶，且其相对应的颅内外动脉血管检查正常，不再考虑腔隙综合征的临床表现，病灶直径通常<2 cm，但并无严格界定标准。
7.小血管病（small vessel disease）：是2009年动脉粥样硬化、小血管病、心源性和其他原因（atherothrombosis，small vessel disease，cardiac causes，and other uncommon causes，ASCO）分型提出的病因分类［39］。此分类直接将小动脉闭塞型命名为小血管病，从而造成了与当下脑小血管病（cerebral small vessel disease）概念的混淆。该分类是一种基于表型的病因分型系统，确定证据的小血管病定义为经MRI或CT证实的与临床症状相符的深部穿支动脉梗死，直径小于1.5 cm，同时具有以下3项表现之一：位于症状性卒中不同血管区域的1个或多个陈旧性或无症状性LI；MRI或CT提示存在脑白质疏松、微出血或血管周围间隙扩大；近期1个月内相同血管区域内反复短暂性脑缺血发作。
8.穿支动脉疾病（penetrating artery disease）：是2011年中国缺血性卒中分型（Chinese Ischemic Stroke Subclassification，CISS）提出的分类［40］。此分类用穿支动脉疾病替代了小动脉闭塞型。定义为发生在穿支动脉区的急性孤立性脑梗死，并伴有相应的临床症状，但不考虑梗死灶大小，同时载体动脉无粥样硬化斑块（HRMRI）或任何程度狭窄（TCD、MRA、CTA 或DSA），如果同侧近端颅内或颅外动脉有易损斑块或>50%的狭窄或存在心源性栓塞的证据，则归类到不明病因型。此分型提出的穿支动脉疾病试图与病理上的穿支动脉近端微动脉粥样硬化或远端的小动脉脂质玻璃样变性相对应，但在临床实践中，由于检查技术手段的限制，常常难以做到精准分类。
9.脑小血管病：是近年来兴起的概念［41, 42］，指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。其临床表现包括急性起病的卒中事件及慢性发展的认知功能下降、精神情感异常、步态障碍和排尿功能异常等。主要影像标志物包括新近皮质下小梗死、腔隙、白质高信号、血管周围间隙、微出血及脑萎缩等。
（二）影像统一定义的必要性
从以上概念的演变过程中可以看出，LI已大大超出了该术语最初的病理定义的含义，兼具影像和病因分型的身份，同时名词繁多，与脑小血管病的混淆，急性与慢性影像表现的混用，造成了目前临床应用的混乱局面。一项对641篇文献摘要的调查发现，对LI的描述多达159种不同的术语［42］。因此国内高山［43］曾于2011年建议抛弃“LI”的诊断，提出使用“穿支动脉疾病”来替代前者，但由于穿支动脉疾病的概念是作为缺血灶卒中病因分型的一个亚型被提出，其与LI最初单纯形态和部位描述的定义还是存在区别。由于LI患者临床上很少立即死亡，目前获取尸检病理非常困难，因此继续从病理学角度来定义LI缺乏现实意义。2013年欧洲神经影像学血管性改变报告STRIVE（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging）标准［42］对脑小血管病影像标准物做了统一定义，这对厘清LI的概念具有重要意义。该标准不再使用LI一词，采用“新近皮质下小梗死”和“血管源性的腔隙”来对LI的急慢性病变进行定义。
1.新近皮质下小梗死（recent subcortical small infarct，RSSI）：是指颅内单一穿支动脉供血区内新近（数周内）发生的小梗死。且伴有相应的影像学病灶和临床症状。病灶多位于基底节、丘脑、半卵圆中心、脑干等部位，其结局可能演变成慢性腔隙灶、白质高信号，甚至在影像上几乎完全消失。核磁DWI是检测RSSI最敏感的序列，DWI轴位切面上病灶直径常小于20 mm，冠状位或矢状位可以超过20 mm，病灶直径没有下限。虽然目前对皮质下小梗死的直径上限仍存争议，但是大部分研究者认为直径大于20 mm的梗死可能同时影响数条穿支动脉的供血区域，表现为纹状体内囊梗死，其存在特定的病因［44］，所以不应被归入皮质下小梗死。同理，由于脉络膜前动脉梗死病因学的明确性，通常也被排外在此类疾病。
2.血管源性腔隙（lacune of presumed vascular origin）：是指皮质下圆形或卵圆形、直径为3~15 mm、充满脑脊液的空腔，与既往相应穿支动脉供血区的皮质下小梗死或出血相关。考虑到病灶组织慢性期的软化和退缩，这里把血管源性腔隙的直径上限定义为15 mm，以此与急性期皮质下小梗死区别。血管源性腔隙在核磁FLAIR上表现为中心脑脊液样低信号，周边围绕环状高信号，以此可与血管周围间隙相鉴别。需要注意的是，并非所有血管源性腔隙灶周围均有高信号环，且血管周围间隙通过白质高信号病灶时周围也可出现高信号环，因此还需结合病灶直径进行鉴别，后者通常直径<3 mm。
三、LI的未来展望：规范诊断，探索治疗
现代LI的概念自20世纪60年代提出后，就备受争议，在头颅CT/MRI影像技术引入临床后，LI病理研究趋于停滞，而由于目前临床应用的影像技术难以在活体内显示小血管，关于LI的病因机制研究一直进展缓慢。现代新型影像学技术及分子病理研究为研究LI的病因机制提供了新的契机，关于LI的诊治目前仍有以下问题需要探索。
（一）摒弃“腔隙性脑梗死”，规范化诊断
LI的诊断目前已大大超出了最初的病理含义，不仅造成了影像诊断的滥用、急性与慢性诊断的混用，也造成了临床病因分型的困扰，给临床治疗带来挑战。对LI概念的存弃争议已久，国内外学者都曾提出摒弃LI的诊断、统一诊断术语的必要性［42, 43］。我们也建议在临床及影像诊断上不再使用“腔隙脑梗死”，让“腔隙脑梗死”至少回归其最初的病理诊断含义。2013年欧洲神经影像学血管性改变报告STRIVE标准提出的“新近皮质下小梗死”和“血管源性的腔隙”是一个较好的尝试，对LI的急慢性病变进行了明确区分。值得提出的是，“新近皮质下小梗死”是以解剖及形态学来进行描述的，这里不再具有病因的指向性，其影像特征并不特指纯粹的“脑小血管病”，在临床使用时需要注意。同时这里定义的病灶轴位直径上限20 mm，仍需进一步研究证实。
因此，我们建议在进行影像诊断时，对LI的描述可以采用“急性”或“新近”皮质下小梗死和“血管源性的腔隙”或“腔隙”对LI的急慢性分期进行描述。而在病因分型上，建议可以统一使用“小血管病”或“脑小血管病”对LI的病因进行描述，这里的“小血管病”将特指经过完备的多模态影像技术评估（包括HRMRI等）后，病因上等同于现代纯粹的“脑小血管病”概念［41］，而病理上可能等同于脂质玻璃样变或小动脉硬化，潜在的分子机制可能代表了内皮功能障碍和血脑屏障损伤。而经过HRMRI技术等充分评估后，“穿支动脉粥样硬化疾病”相关的LI，病因上将被归类到大动脉粥样硬化疾病或不明原因型。相信随着影像技术的不断进步及对脑小血管病发病机制的不断探索，统一LI病因分型的诊断术语将愈发切实可行。
（二）进一步探索病因机制
病理研究是探讨LI病因机制的基础，但是早期LI的病理研究常常在病灶发生后很长时间才进行，很难反映LI当时的病理生理机制，并且Fisher［2, 3］根据病理研究提出的“腔隙假说”鲜有后续病理研究证实。因此，虽然目前尸检获取困难，但是在当代广泛抗高血压药物使用背景下，结合脑库等标本，有条件地对LI患者开展临床-病理、影像-病理的联合研究，仍然对探讨LI的病理机制具有重要意义，有助于在临床和影像上对LI进行准确描述。
传统结构影像学的研究对LI病因机制研究也有重要价值。目前认为脑小血管病是一个动态全脑损害性疾病［45］，其他脑小血管病影像标志物，如脑白质高信号、微出血、血管周围间隙等的出现［46, 47, 48, 49］，是否对LI的病因机制具有提示意义，需要进一步研究。但是，传统的影像学技术难以显示LI病灶的责任穿支动脉，LI病因机制的鉴别常常只能基于一些梗死影像形态学的推测，如梗死灶的大小、形状和位置等［50, 51, 52］。既往许多研究结果表明，以梗死直径大小（15 mm或20 mm）来鉴别LI的不同机制并不可靠［26，53］，因为斑块堵塞共干的穿支动脉或是弥漫性的斑块堵塞了多根穿支动脉都有可能造成梗死灶轴位直径>20 mm［54］。近年来HRMRI技术对大动脉血管壁及穿支动脉形态的显示，为活体研究LI机制提供了新的途径［55, 56, 57］。我们利用新型全脑HRMRI技术发现大脑中动脉上壁斑块可导致相应豆纹动脉的缩短及分支的减少，从而导致LI发生，首次从活体影像学上证实了Calplan当初基于尸检病理解剖提出的BAD概念［57］；同时，我们从HRMRI影像上证实大脑动脉中动脉斑块堵塞相应穿支动脉是LI患者发生早期神经功能恶化的重要原因［55］，显示了HRMRI技术在LI病因机制探索中的前景。未来，随着超高场强核磁（如7 T-MRI）的临床应用普及，其在穿支动脉管壁显示方面的独特优势，将为LI病因机制的研究提供重要工具［58］。
另一方面，现代的分子病理学研究发现，内皮功能障碍和血脑屏障损伤在脑小血管病相关的LI中发挥了重要作用［59］。是否内皮细胞的功能障碍早于小血管病理改变，其促发因素及其导致脑组织损伤的级联过程需要更加深入的研究，这将有助于揭示脑小血管病相关LI发生的分子病理机制。随着分子影像技术的进展，如弥散张量成像［60］、血氧水平依赖功能磁共振成像［61］、动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）［62, 63］等功能影像技术在评价脑小血管超微结构、脑血管反应性、血脑屏障功能方面也具有重要的应用价值，这将有助于在临床活体水平研究脑小血管病相关LI发生发展的分子病理机制。利用DCE-MRI研究发现LI患者血脑屏障的通透性要高于皮质型梗死患者［64］，并且血脑屏障通透性的增加与远期功能预后及认知功能下降相关［62, 63］。
此外，虽然LI大部分为散发性，遗传性因素在LI的发病中也起到了一定作用。一些单基因遗传病，如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传病、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传病、常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病、Ⅳ型胶原蛋白相关小血管病、法布里病（Fabry病）等都可以导致LI的发生［65］。因此，临床对于一些缺乏常见血管病危险因素、又有家族史的LI患者，需要考虑到遗传性脑小血管病的可能。同时，随着基因研究方法包括二代测序、全基因组测序、全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）等的不断进步，许多候选基因的研究也发现一些基因位点和单核苷酸多态性（SNPs）与LI的发生相关［66, 67, 68］。2021年一项国际多中心的GWAS研究荟萃分析发现，涉及血管细胞外基质、周细胞分化、TGF-β信号转导、髓鞘形成等12个基因位点与LI的发生密切相关［68］。研究这些基因位点的病理生理机制，有助于发现LI治疗的潜在靶点。
（三）精准病因分型，探索治疗方案
最初的病理研究证实LI是一个病因异质性的实体，其中小血管脂质玻璃样变机制和穿支动脉粥样硬化病变机制是两个最重要的方面。鉴别这两种机制具有重要的临床意义，因为它们可能有着不同的治疗及临床预后。目前主流的缺血性卒中病因分型对LI的病因分类仍主要依赖于梗死直径的界定（15 mm或20 mm），同时排外相应大动脉的狭窄和潜在的心源性栓塞病因［37，39，69］。但是这种梗死直径的界定标准缺乏充分的证据，如韩国改良TOAST病因分型及中国的CISS病因分型都不再严格界定LI的病灶直径［38，40］。我们前期基于新型全脑HRMRI技术对大脑中动脉斑块和豆纹动脉的精准定位，发现脑小血管病影像标志物结合豆纹动脉影像学特征有助于区分豆纹动脉供血区LI的穿支动脉粥样硬化病变机制和脑小血管病变机制［56, 57］，前者应被归为大动脉粥样硬化疾病，而后者应被归为脑小血管疾病，这为LI的精准病因分型提供了有力工具。鉴于LI病因机制的异质性，我们建议在有条件的单位，应尽可能完善至少包括HRMRI技术在内的多模态影像检查对急性LI的病因机制进行精准评估，从而指导LI患者个体化的治疗及临床管理。
皮质下小卒中二级预防（SPS3）试验是关于LI治疗的第一个随机对照试验［70］，该试验发现长期联合阿司匹林和氯吡格雷治疗LI会增加出血和死亡的风险。值得提出的是，该试验并未考虑到LI病因机制的异质性，是否穿支动脉粥样硬化疾病相关的LI能从长期的双抗及强化他汀治疗中获益，而脑小血管病相关的LI仅需要强化降压治疗，值得进一步研究。基于HRMRI技术对LI进行精准病因分型，将是未来探索LI患者个体化治疗的方向。另一方面，针对脑小血管分子病理的靶向治疗，如内皮素拮抗剂、一氧化氮制剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类等药物［71］对脑小血管病相关LI患者的疗效和安全性值得进一步探索。
总之，LI的概念自从提出后，其含义随着历史进展已经发生了巨大变化，并且对目前的影像和临床诊治带来了诸多困扰，让LI回归其最初的病理诊断含义、统一临床及影像的规范化命名势在必行，这也对今后LI的规范化研究具有重要意义。新型影像技术的不断进步为LI病因机制研究提供了新途径，将为LI的个体化精准治疗提供重要评估工具
参考文献略
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