肺肿瘤血栓性微血管病(PTTM)

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肺肿瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy, PTTM）是肿瘤患者一种严重而少见的并发症，以进行性加重的呼吸困难为主要表现，病情凶险，病死率高。最早于1990年由Von Herbay等最先提出，迄今为止共报道200多例肿瘤患者合并PTTM，虽然因肿瘤死亡的患者中PTTM约占0.9%-3.3%，但仅有少数患者死前确诊合并PTTM，大部分患者于尸检后明确诊断。PTTM 的病理生理学涉及肿瘤细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、炎症细胞、炎症介质(肿瘤细胞释放PDGF 和 VEGF)和组织修复(肿瘤细胞、巨噬细胞和纤维内膜细胞释放 OPN)以及凝血系统激活因子(肿瘤细胞和内皮细胞释放 TF)之间复杂的相互作用。

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临床表现

肺部肿瘤血栓性微血管病变(PTTM)是恶性肿瘤发生的一种致命性疾病过程，其发病机制与肺部高压有关。通过在 pubmed. gov 数据库中搜索“肺肿瘤血栓性微血管病”这一术语,发现79份文献包括160个PTTM 病例。最常见的恶性肿瘤是胃腺癌(94例，59%)。咳嗽和呼吸困难分别为61例(85%)和102例(94%)。低氧血症报告96例(95%)。D- 二聚体升高36例(95%) ，贫血32例(84%) ，低血小板计数30例(77%)。CT表现为磨玻璃影28例(82%) ，结节24例(86%)。PTTM 的共同特征包括:呼吸困难和咳嗽，低氧血症，GGO，结节，和纵隔 / 肺门淋巴结病等。呼吸困难症状逐渐加重，病情进展较快，患者在短期内死亡。呼吸困难与肺动脉高压导致右心室后负荷增加，心输出量减少，以及低氧血症有关，另外扩张的右室导致左心室输出量减少也可能是影响因素。

虽然咳嗽和呼吸困难是最常见的报告症状，其他症状可能提供原发性恶性肿瘤的起源线索。其他临床表现包括虚弱、体重减轻、全身疼痛、发热等，还可表现出相对应其他器官恶性肿瘤的症状。PTTM主要发生在腺癌患者中，腺癌尸检病例中发生率为33%。据研究，大约有60%的PTTM起源于胃癌，少量患者源于食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌，罕见于乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌，而在胃腺癌患者中的PTTM发生率为26%。

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病理学特征

PTTM的主要组织学特点为非闭塞性的微小肿瘤栓子、小血管内膜的成纤维细胞增生及肺血管的重塑。肿瘤细胞在血管内侵袭从而激活凝血系统，继发血栓的形成，纤维细胞、纤维肌细胞内膜增殖致管腔狭窄引起肺动脉高压。Hironori Uruga等19例PTTM患者肺组织切片的组织病理结果。可见引起这一系列改变的主要原因可能与大量生长因子及血管活性因子的释放有关。损伤后的血管内皮可以进一步分泌血小板衍生生长因子和骨桥蛋白及许多血管活性因子，从而导致血管内膜增殖和重塑（见图1）。

图1：19例PTTM尸检中肺组织切片组织病理结果：（a）肺动脉内膜癌栓（苏木精伊红染色，20×）；（b）增厚的纤维内膜（弹性纤维染色，20×）；（c）抗血管内皮生长因子抗体固定的肿瘤细胞免疫组化。

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影像学特征

其影像学表现缺乏特异性，可表现主肺动脉增宽，右房室扩张。少数病例肺部CT可无异常表现。多双侧浸润性阴影及结节，也可表现为磨玻璃样影、小叶样实变、多发小结节（可呈树芽征表现）、胸腔积液、肺动脉的扩张和纵隔淋巴结的肿大。肺灌注显像在少数患者中可见多发肺低灌注区，而PET-CT可能发现肿瘤细胞栓塞部位高摄取。需要明确的是PTTM与CT扫描发现的瘤栓有所不同：PTTM更多的是代表一种弥漫的微血管肿瘤性变，是一种严重临床的综合征。而瘤栓代表血管内的转移，是否发生PTTM需进行临床评估。

图2 肝细胞癌患者(A-B)。出现渐进性呼吸困难，于住院后37天死亡。肺CT：双肺进展的GGO。C-D: 弥漫性肺泡损伤伴多发性肺动脉栓子。D的黑色箭头表示再通，白色箭头表示纤维细胞内膜增生。E: 内侧小动脉增厚。白色箭头表示增厚。F: 肿瘤栓子(苏木精-伊红染色)伴 CD31阳性内皮细胞生长; G: CD31染色，白色箭头， 纤维细胞内膜增生; H: Elastica van Gieson染色，白色箭头。

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诊断

由于PTTM的临床及影像学表现缺乏特异性，所以此并发症不容易被临床医生认识和考虑。在原发肿瘤不明确的情况下，积极从胃、肠道、肝、乳腺及胰腺等方面寻找病发灶。金标准：CT引导下肺穿刺活检或经支气管镜肺活检取得病理支持可获得诊断。辅助诊断：D-二聚体的升高、FDP升高、肺灌注显像出现远端的灌注异常、PET-CT显示肿瘤细胞栓塞部位高摄取；心脏彩超提示肺动脉压升高以及CTPA阴性排除肺血栓栓塞引起的肺动脉高压均对PTTM诊断具有提示作用。

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治疗及预后

目前无好的治疗方法，因PTTM主要症状为呼吸困难，多给予氧疗，但患者接受氧疗后的中位生存时间仅为9天。针对原发肿瘤的治疗仍是首选的治疗方法。PTTM几乎均为致命性的，预后极差的原因与肺动脉高压所致的快速进展的心肺功能衰竭有关。

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参考文献

1. Morita, Shinichi et al. “Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy of hepatocellular carcinoma: A case report and review of literature.” World journal of gastroenterology vol. 25,48 (2019): 6949-6958. doi:10.3748/wjg.v25.i48.6949

2. Godbole RH et al. Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy: a systematic review. Pulm Circ. 2019;9(2):2045894019851000. doi:10.1177/2045894019851000

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