常见变异性免疫缺陷性间质性肺疾病

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常见变异性免疫缺陷性间质性肺疾病

编译：马志明

文献来源：

Lopes JP , Ho HE , Rundles CC. Interstitial Lung Disease in CommonVariable Immunodeficiency. Front Immunol. 2021 Mar 11;12:605945.

间质性肺病（ILD）是常见变异性免疫缺陷（CVID）患者的常见并发症，常伴有支气管扩张和自身免疫等其他特征。由于ILD术语包括不同的急性和慢性肺部疾病，诊断通常依据于影像学特征而很少获得组织病理学诊断。40多年来在我们中心随访了637例CVID患者队列，我们回顾分析了46例（30例女性，16例男性）经肺活检证实的ILD患者资料。CVID诊断时的中位年龄为26岁， IgG中位水平为285.0mg/dL，同型交换记忆B细胞的平均水平为0.5%。肺活检病理发现肉芽肿25例（54.4%）、淋巴细胞间质性肺炎13例（28.3%）、未特别指明的淋巴样组织增生7例（15.2%）、隐源性机化性肺炎7例（15.2%），滤泡性支气管炎4例（8.7%），肺纤维化占优势4例（8.7%）。自身免疫表现28例（60.9%）。死亡9例（19.6%），中位死亡年龄为49岁。3例（6.5%）行肺移植术，但现在已死亡。这些分析揭示了这种并发症的高负担，几乎五分之一的患者在这一时期死亡。进一步了解CVID患者ILD的发生和发展的原因，是确定该患者群体的最佳治疗方法的必要条件。

关键词：常见变异性免疫缺陷（CVID）、间质性肺病（ILD）、自身免疫、肺移植、细胞减少、恶性肿瘤、淋巴瘤

引言

常见变异性免疫缺陷（CVID）是临床公认的原发性免疫缺陷的最常见形式，其特征是血清IgG水平低，通常为低IgA和低IgM，对疾病或免疫的抗体反应减少或缺失。这种免疫缺陷导致反复感染，尤其是鼻窦或呼吸道（1-6）。CVID也通常与炎症并发症相关，导致慢性肺部疾病、全身淋巴结肿大、脾肿大、胃肠道疾病和细胞减少，以及其他炎症表现（7-11）。间质性肺病（ILD）是一组具有共同临床和生理特征的不同急慢性肺疾病。这种疾病是CVID患者常见的并发症。ILD的诊断通常依据于临床表现，包括特征性的影像学特征。对于那些进行活检的患者，组织学进一步确认了诊断，以及个体病理特征（12-14）。慢性肺部疾病，包括ILD，通常与其他炎症特征相关，如淋巴样组织增生和自身免疫。肺损伤与生存期缩短相关；在某些CVID队列中，肺损伤被认为是导致死亡的主要原因（5、7、9、15-22）。以前的文献报道了CVID中临床诊断ILD的发生率，在10-20%范围内（15-18，23）。Bates等对69例CVID患者的队列研究显示ILD患者与非ILD患者对比其生存率降低（17）。在这项研究中，ILD的诊断与T淋巴细胞减少、脾肿大和限制性肺生理学的倾向相关（17）。在USIDNET（美国免疫缺陷网络）登记的队列数据中也发现了淋巴细胞相对减少；Kellner等分析了1518例CVID患者的数据，其中138例（9.1%）诊断为ILD。与无ILD的患者相比，这些患者的CD3、CD4和CD8 T细胞计数较低，表明与这些异常相关的并发症风险增加（18）。尽管许多CVID患者ILD的发病机制尚不清楚，但遗传缺陷、T细胞和B细胞失调与进展相关。在USIDNET注册中心根据X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）患者与CVID患者的比较，Weinberger等认为单独抗体缺乏似乎不是ILD的主要原因，因为与XLA患者比较，CVID患者中ILD以及呼吸道感染和哮喘的发生率较高（24），这些在CVID文献中有所描述。在对CVID伴ILD患者的最佳治疗方案缺乏共识的情况下（25），已经讨论了几种治疗方案，试图控制CVID患者ILD的进展，即使不能逆转（20）。这些包括利妥昔单抗、皮质类固醇和一些其他免疫抑制剂（26-28）。在这里，我们回顾了一组在纽约CVID队列中经活检证实的ILD患者的资料，检查其临床、实验室、放射学、组织病理学和功能数据。我们还旨在回顾有关CVID中ILD疾病谱的现有数据，将我们的发现与其他小组的共同努力结合起来，以便更好地理解这种表现的病理生理学和未来更好地预防和治疗的潜在途径。

材料与方法

病人从1986年到现在，在MountSinai医学中心观察了637例CVID患者（337例女性和285例男性）。第一部分队列以前在Memorial Sloan-Kettering癌症纪念中心（1974-1986）被发现；随后，这些患者被送到Mount Sinai医疗中心。CVID的诊断采用公认的标准，包括血清IgG、IgA和/或IgM降低，至少比年龄平均值低2个SDs，蛋白质和碳水化合物疫苗抗体产生差或缺乏，排除了其他引起低丙种球蛋白血症的原因。排除4岁以下未继续随访的受试者和诊断为CVID后2年内诊断为淋巴癌的受试者。对于46例经活检证实的ILD患者，我们回顾了医学、放射免疫和病理资料。免疫学参数测定T和B细胞、CD4和CD8 T细胞、IgM−IgD−CD27+同型转换记忆B细胞占总B细胞的比例。资料从Microsoft Excel提取数据，使用IBMSPSS统计软件分析。所有研究都是在Mount Sinai 医疗中心机构审查委员会的同意下进行。

结果

人口统计学和免疫表型

46例经活检证实为ILD的患者，均有病理报告，其中30例女性，16例男性。2例患者为非洲裔美国人；其余的都是白种人。CVID诊断时的年龄为26岁（范围1.0-66.0岁），如图所示，肺部症状出现的年龄中位数为29岁（范围1.0-59.0岁）。免疫球蛋白替代开始较晚，中位年龄为32.5岁（表1）。基线免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）见表2，该组46例CVID和ILD患者的值如表所示，与该队列中500例其他CVID伴未知ILD受试者相似（IgG=246）+/−221mg/dL；IgA=7.0+/−30.4mg/dL,IgM=20+/−166.4mg/dL（Mann-Whitney试验）。CD3、CD4、CD8 T细胞和CD19 B淋巴细胞绝对数量总体在正常范围内，但差异很大。同型转换记忆B细胞的百分比较低，这是CVID受试者的特征（表2）。

表1 纳入本研究的CVID伴ILD患者的人口统计学信息。

年龄（46例受试者，30例女性，16例男性）

CVID诊断（年龄；中位数，标准差）26.0（17.8）

出现肺部症状（年龄；中位数，标准差）29.8（16.5）

免疫球蛋白替代（年龄；中位数，标准差）32.5（17.5）

表2:CVID伴ILD患者的免疫学实验室数据

免疫球蛋白（中位数+/-标准差）

基线IgG                                                 285.0 mg/dL (232.0)

(正常范围： 700–1,600  mg/dL)

基线IgA                                                  6.5 mg/dL (11.2)

(正常范围： 90–386 mg/dL)

基线IgM                                                 25.5 mg/dL (59.0)

(正常范围：20–172 mg/dL)

淋巴细胞（中位数+/-标准差）

（平均值，SD）

ABS CD3 T 细胞898.0 (714.8)

(正常范围： 575–2,237/μL)范围：278–4232

ABS CD4 T细胞555.0 (476.1)

(正常范围：  325–1,472/μL)                                 范围：203–2828

ABS CD8 T细胞                                           366.0 (287.6)

(正常范围：109–897/μL)范围： 62–1404

ABS B细胞83.4 (128.7)

(正常范围：  12–645/mm3)                                 范围： 0–512

同种型转换CD27+B细胞0.5% (1.4%)

（B细胞百分比）范围：0–5.8%

(正常范围： 10–22.2%)

超出正常参考范围时为粗体字体。

病理

肺活检病理显示 46 例患者中的 25 例 (54.3%) 有肉芽肿浸润，13 例 (28.3%) 为淋巴细胞性间质性肺炎，7 例 (15.2%) 为未特别指明的淋巴样组织增生，7 名 (15.2%) 为隐源性机化性肺炎，4 例（8.7%）为滤泡性支气管炎，4 例（8.7%）为肺纤维化占优势。在几例患者中发现这几种病理结果的组合（表 3）。图 1 包含该组中1例 ILD/CVID 患者的肺活检，显示存在淋巴细胞浸润的肉芽肿病变。8 例患者(17.4%)同时出现支气管扩张。肺功能

患者肺功能结果显示FEV1/FVC平均值为0.85（标准差为0.11；正常比值大于0.75），平均FEV1为0.71（标准差为0.17；正常的FEV1大于0.80），FVC为0.72（标准差为0.18；正常FVC大于0.80）。TLC平均值为0.78（标准差为0.14；正常TLC大于0.8），平均DLCO为预测值的60.8%（标准差22.3%，范围16.0～109.0%；正常DLCO大于预测值的75.0%）。

图 1 . CVID伴ILD患者肺活检，显示存在肉芽肿病变，H&E 染色中见淋巴细胞 (a)，CD20 (b) 和 CD3 细胞的免疫组织化学 (c)。图像放大倍数为40x。

影像学研究

15 例患者 (32.6%) 行胸部 X 片检查，显示 12 例患者 (80.0%) 出现结节性影，6 名患者 (40.0%) 出现网状浸润影，2 名患者 (13.3%) 出现纤维化。32 名患者 (69.6%) 行胸部CT检查。结果显示，30 例患者 (93.8%) 存在结节，21 例患者 (65.6%) 纵隔淋巴结肿大，12 名患者 (37.5%) 见磨玻璃样阴影，4 例患者 (12.5%)存在弥漫性实变， 2 例患者 (6.3%)存在肉芽肿病变，1 名患者 (3.1%) 出现纤维化。图 2（胸部 X 光检查）和图 3（胸部 CT 扫描）显示了放射学检查结果的病例。

图2 . CVID/ILD 患者胸部 X 射线显示左上叶（黄色箭头）存在 1.6 cm 病变，以及中下肺野的斑片状密度影。

图 3 . ILD/CVID 患者的 CT 扫描，在上、中和下肺区，显示中下肺区占优势的磨玻璃影，位于支气管血管分布内，伴相关的肺容量减少，左上叶实变伴空气支气管征，肺炎可能性大、右上叶见新的实性结节影（12 × 7mm）（黄色箭头），以及双侧肺门淋巴结肿大。

临床特征

28例患者（60.9%）出现除肺外的自身免疫表现，其中12例（26.1%）有一种以上的自身免疫表现。细胞减少是常见的临床表现：免疫性血小板减少性紫癜(ITP)18例（39.1%）、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)9例（19.6%），自身免疫性中性粒细胞减少6例（13.0%），全血细胞减少3例（6.5%），红细胞再生障碍2例（4.3%）。很多人有不止一个这样的情况，最常见的是AIHA和ITP。其他疾病包括葡萄膜炎、严重的aphthous溃疡，原发性胆管炎，类风湿性关节炎各1例。29例患者（63.0%）有淋巴结病变，同样数量的患者有脾肿大。脾切除术10例（21.7%）。肝结节状再生性增生7例（15.2%）。其中5例（10.9%）发展为恶性肿瘤，4例（8.7%）发展为淋巴瘤。另1例患者为卵巢癌。

在这些患者中发现了不寻常的感染：5例（10.9%）有带状疱疹（由水痘-带状疱疹病毒引起），1例（2.2%）有非典型分枝杆菌肺部感染，1例（2.2%）有麻疹脑炎，1例（2.2%）有偏肺病毒感染，假单胞菌性中耳炎合并假单胞菌菌血症1例（2.2%）。

遗传学

在31例受试者中，有10名受试者通过全外显子组测序（32.3%）发现与患者CVID表型相关或促进患者CVID表型的基因突变；3例（9.7%）有CTLA4突变，2例（6.5%）有NFKB1突变，2例（6.5%）有一个或两个TACI（TNFRSF13B）突变，1例有STAT3突变、KMT2D突变或PIK3CD突变（3.2%）。

治疗和预后

表4概述了这些研究对象的治疗方式。7例患者（15.2%）需要长期氧疗，5例患者（10.9%）被诊断为肺动脉高压。肺移植3例（6.5%）；目前无人生存（表5）。总的来说，这些患者中有9例（19.6%）死亡，死亡年龄中位数为49.0岁（范围为27.0-70.0岁，标准差为15.1岁）。

表4 本研究中CVID伴ILD患者的治疗方式。

皮质类固醇      23 例 (50.0%)

利妥昔单抗16例（34.8%）

霉酚酸酯5例（10.9%）

硫唑嘌呤4例（8.7%）

巯基嘌呤2例（4.3%）

羟基氯喹2例（4.3%）

阿巴他肽1例（2.2%）

西罗莫司1例（2.2%）

环孢霉素1例（2.2%）

表5. 该队列中的肺移植特征

讨论

在637例CVID患者队列中，我们描述了46例（7.2%）经活检证实特征的ILD患者。根据最近发表的放射学和病理学研究，我们的CVID队列中ILD的总发生率为10.4%（15），与其他报道相似，CVID的发病率在10%到20%之间（16，18，23，29）。在本报告中，我们将重点放在已做活检以进一步提供病理的研究对象。Patel等根据牛津初级免疫缺陷数据库的数据进行了一项研究，评估16例CVID患者的肺活检，确认淋巴细胞浸润是最常见的模式。在牛津大学的报告中，其中5名患者也用免疫标记物进行了评估，其中4名患者显示T细胞浸润，另一名患者显示B细胞浸润（30）。与此对照，我们组的肺活检结果分析显示，超过一半的患者有肉芽肿浸润。肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病（GLILD）的常用术语可用于这些研究对象。其次为淋巴细胞浸润，发现在20例患者。从影像学的角度来看，几乎所有的病人都有大量肺结节，近三分之二的病人有纵隔淋巴结肿大。超过三分之一的区域存在毛玻璃样阴影。只有2例患者的CT报告提示有“肉芽肿”病变。由于半数以上的患者其活检中存在肉芽肿，很明显，从CT的角度来看，影像学表现不能澄清这种病理形式。如前所述（31），重要的是不仅要识别ILD的特定CT模式，而且要在亚临床水平上识别早期肺异常。毫不奇怪，患者肺功能受损，FEV1、FVC、TLC和DLCO降低，所有这些都符合以前在类似队列中所描述的限制性疾病模式（17）。在以前的研究中，B细胞失调与ILD的进展有关。Maglione等分析了用利妥昔单抗（rituximab）治疗的CVID伴ILD患者，指出肺部疾病的复发与外周血中B细胞活化因子（BAFF）的增加相关；这可能潜在性导致肺部B细胞增生，生发中心的发展是这些患者肺损伤的一个驱动因素（32）。在同一篇论文中，ILD的进展以及利妥昔单抗治疗后ILD的复发也被认为与血清IgM的升高有关，这可能反映增加了局部肺B细胞的滤泡增生（32）。然而，在这里检查的46例活检受试者中，其血清IgM与该队列中其他500例没有确诊ILD的受试者没有差异。在以前的ILD研究中，患者通常被发现有许多另外的炎症性并发症（33）。在我们的研究组中，近三分之二的患者出现脾肿大和淋巴结肿大，超过一半的患者出现血细胞减少（主要是ITP，但也有AIHA或中性粒细胞减少）。在一组105例成人CVID患者中，脾肿大（74.0%）和淋巴结肿大（63%）的患者多于非ILD患者（16）。Maglione等还回顾了CVID并肺部疾病患者的CT影像；虽然支气管扩张的存在与更多的感染有关，但ILD的影像学表现更常与自身免疫和淋巴组织增生相关（21）。Hartono等在2017年的一项研究（33）中强调，脾肿大的高发生率和血细胞减少史也是肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病（GLILD）的潜在预测因素。在我们的队列中，超过五分之一的患者因一个或多个血细胞减少和/或脾功能亢进而行脾切除术。值得注意的是，肝结节状再生性增生是另一种病因不明的炎症状态，在这些患者中有7例（15.2%）被撰写在文献中。众所周知，CVID患者的恶性肿瘤发生率增加，尤其是淋巴瘤，据报道占CVID患者的1.6-8.2%，取决于患者的不同队列（9、19、34）。在这一组中，发生率为8.7%，高度提醒在这个特殊的患者群体中存在淋巴瘤发生的高风险以及适当监测的重要性。在治疗方面，利妥昔单抗是一种CD20靶向单克隆抗体，其目的是清除B细胞，已成功应用于该患者群体，可作为单一疗法或与其他免疫抑制剂联合使用（26、32、35、36）。Chase等对7例患者进行利妥昔单抗和硫唑嘌呤联合治疗，观察到肺功能和CT异常的改善，没有明显的治疗副作用（27）。皮质类固醇一直是ILD治疗的主要手段之一（28），但正如大量文献所记载，长期使用皮质类固醇与副作用有关，其中一些副作用可能很严重（37）。其他免疫抑制药物，如巯基嘌呤、环孢霉素、羟氯喹、霉酚酸酯或阿巴他西普也已被使用，但成功率不一（38-40）。在本组患者所使用不同的免疫抑制剂的情况各不相同，其中一半的患者在某个时间点使用过皮质类固醇的记录，超过三分之一的患者接受过利妥昔单抗治疗，但其他药物如霉酚酸酯或硫唑嘌呤也在这一人群中使用。关于ILD对不同药物反应的额外数据很有必要，如果不能达成共识，至少可以确定控制或逆转肺部疾病进展的最佳可用疗法。对每个患者的遗传学和/或发病机制有更多的了解，可能使他们有能力更个性化地定制这些治疗方案。几乎五分之一的患者死亡，中位死亡年龄为49岁，这是一个引人注目的提示，提示CVID伴ILD患者预期寿命缩短。7例需要长期吸氧的患者和5例需要额外治疗的肺动脉高压患者也强调了这一点。肺移植已经越来越多地用于治疗重症和终末期肺部疾病，在过去的几十年中，移植术后的生存率已得到提高（41）。本组46例经活检证实的ILD患者中有3例肺移植术后死亡。另外，在我们中心随访的637例CVID患者中，现共有8例患者接受了肺移植（其中3例患者属于表5所示的46例患者）。这8名接受肺移植的病人中只有1例还生存。目前尚不清楚，对于CVID伴终末期呼吸系统疾病患者来说，这是一个可行的选择。由于我们的队列研究跨越了近50年的随访期，46例患者中只有31例进行了基因评估，但在这些患者中，有10例患者的基因现已被确认为导致或与这种免疫缺陷相关。在一些病例（CTLA4，STAT3），这些数据可能有助于建议ILD患者更需要靶向性治疗（abatacept，或tocilizumab作为抗IL-6受体单抗）。越来越多地使用基因分析有助于更好地理解和定义CVID综合征（42-45），并有望更好地理解其发病机制和/或提出新的治疗方法。

参考文献: 略

参考译文：

责任编辑：李玉佳

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