调节性T细胞（Treg）是介导肿瘤免疫逃逸的重要机制之一，其中肿瘤微环境TME中缺氧、营养缺乏及富含细胞因子、代谢毒素的复杂因素可通过重编程Treg增强其细胞的稳定性和免疫抑制功能。已有报道显示，肿瘤浸润Treg（itTreg）数量增加协助肿瘤转移，并与肿瘤不良预后密切相关，也是肿瘤响应靶向免疫疗法的主要障碍。其中，itTreg转录因子Foxp3表达显著上调，并通过增强细胞稳定性和抑制能力来增强Treg适应性。然而，肿瘤微环境如何上调Foxp3表达以增强itTreg抑制功能的分子机制仍然未知。
美国西北大学Feinberg医学院Deyu Fang课题组与大连医科大学孙兆林教授及上海交通大学医学院附属第九人民医院严明教授课题组在Science Advances发表题为A deubiquitination module essential for Treg fitness in the tumor microenvironment的研究论文，发现肿瘤微环境抗炎因子，代谢产物及缺氧应激反应选择性诱导Treg细胞中Foxp3特异性去泛素化激酶USP21和USP22而强化免疫抑制功能，USP21和USP22同时缺失大大降低了TME诱导的Foxp3上调，通过重编程Treg代谢特征，从而削弱了Treg抑制功能，并减轻了对细胞毒性CD8+ T细胞的抑制。研究揭示了Treg适应性的新机制，并证实Usp22是抑制TME中Treg适应性的抗肿瘤治疗靶点。此外，课题组还进一步开发了一种Usp22特异性小分子抑制剂，发现其显著降低肿瘤内Treg中 Foxp3的表达，从而增强抗肿瘤免疫。
尽管Foxp3对Treg的功能和抗肿瘤免疫非常重要，但完全抑制可能会导致显著的自身免疫。此外，靶向转录因子Foxp3在技术上仍然具有挑战性。Deyu Fang课题组及其他研究者已经发现泛素特异性肽酶（USP）家族的三个成员在转录和/或翻译后水平上作为Foxp3去泛素化的直接调节剂：Usp7、Usp21和Usp22【1】。为进一步探索调控TME内Treg抑制能力的特异性靶点，研究者首先应用多种小鼠移植瘤肿瘤模型，证实itTreg在肿瘤中数量显著上调，且itTreg中Foxp3蛋白水平上调，同时多种抑制性表面标志物如CTLA-4和PD-1表达增加，表明肿瘤浸润Treg细胞显示出更增强的抑制功能。有趣的是，itTreg细胞中Usp22的mRNA水平持续升高，但Usp7 mRNA水平不变，而Usp21 mRNA水平仅在部分肿瘤（B16）中增加。这一现象在人肺癌组织中也得到了证实，表明Usp22是调控肿瘤浸润Treg细胞Foxp3表达的主要特异性去泛素酶。
随后，研究者进一步探索itTreg中USP22和USP21上调的机制，发现由多种类型肿瘤分泌的转化生长因子TGF-β是调控iTreg转化和稳定性的主要参与者，通过激活经典（TGF-β-SMAD-Usp22）或非经典（TGF-β-p38-Usp21）途径上调Usp22和Usp21表达。这些数据为已知TGF-β调控Treg的分子机制增加了新的复杂性。
然而，肿瘤分泌的TGF-β 并不是唯一能够上调USPs的因素，研究者进一步发现，肿瘤微环境中低氧以HIF-依赖性方式诱导Usp22，Usp22的缺失导致Foxp3稳定性降低，这表明缺氧可以通过Usp22介导的Foxp3稳定来稳定Treg细胞功能。此外， TME中营养缺乏伴随的mTOR抑制也是Usp22和Usp21上调的重要因素，最终导致Treg增殖和代谢转变从而在TME特异性应激压力下得以存活及适应。
Usp22已被证实在许多癌症类型中都上调，如胃癌、胰腺癌和黑色素瘤，并且与不良预后相关。Usp22可促进致癌c-Myc激活，并间接拮抗p53的肿瘤抑制功能，并明显抑制肿瘤生长。重要的是，本研究证实了Usp22通过转录和翻译后水平的DUB功能来维持Foxp3的表达。这种双重性使得Usp22具有抗肿瘤治疗的潜在应用价值，可以同时靶向肿瘤细胞内在和免疫抑制途径。基于以上发现，研究者将Usp22确定为抑制TME中Treg适应性的抗肿瘤治疗靶点，因此开发并测试了有史以来第一种Usp22特异性小分子抑制剂Usp22i-S02，证实它能显著降低了肿瘤浸润Treg细胞数量和Foxp3的表达，从而产生强烈的体内抗肿瘤作用，而不会促进广泛的炎症反应，这表明Usp22抑制剂在抗肿瘤免疫治疗中具有巨大的治疗潜力和临床应用前景。
http://doi.org/10.1126/sciadv.abo4116
制版人：十一
参考文献
1. J. T. Cortez, et al.Nature. 582, 416–420 (2020).
2. E. Montauti, et al.Science Advances, 2022 Nov
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