【有机】JACS：金催化不对称[3,3]-σ重排实现C4位季碳环戊烯酮和倍半萜的手性合成

 

导读：

最近，法国国家科学研究中心（CNRS，隶属巴黎-萨克雷大学）的ArnaudVoituriez课题组，发现手性乙烯基亚砜和炔丙基硅烷在金催化条件下，能发生不对称[3,3]-σ重排，实现硫原子上的手性中心转移至新生成化合物的季碳位置，再一锅法缩合得到26个C4位含季碳立体中心的环戊烯酮，同时实现了5个倍半萜类天然产物的全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c07966）。

背景介绍（Scheme 1）：

（Scheme 1a和1b, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

高效构建手性季碳立体中心，一直是有机合成界一大研究热点。手性季碳位置的立体中心，连接着四个不同的基团，位阻很大且很难后期转化，因此其合成具有很大挑战性。同时，许多分离出的高活性天然产物和药物活性分子，都至少含有一个季碳立体中心。如Guanacastepene A和Enokipodin B（Scheme 1a），其环戊烯酮衍生物片段的C4位都含有一个手性全碳季碳立体中心。然而，目前能实现环戊烯酮C4位手性立体中心构建的方法较少，且具有一定的缺陷（步骤多、底物普适性差）。典型方法的有三种：1）非手性环戊烯酮参与的不对称共轭加成-氧化两步反应；2）二烯酮化合物参与的Nazarov环化-Wagner−Meerwein重排反应；3）烯炔化合物参与的Pauson−Khand反应（Scheme 1b）。

（Scheme 1c, 来源：J.Am. Chem. Soc.）

过去几十年，许多课题组报告了含硫化物[3,3]-σ重排在构架季碳方面的研究工作，如：张立明课题组研究的金催化硫鎓离子[3,3]-σ重排（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8512-8524）和Nuno Maulide题组研究的电荷加速硫鎓离子[3,3]-σ重排（Science, 2018, 361, 664）。法国国家科学研究中心的Voituriez课题组最近几年也在研究炔烃和乙烯基亚砜间的金催化[3,3]-σ重排，并在2021年一月份报道了一系列1,4-二羰基化合物的合成（Org. Lett. 2021, 23, 247−252）。最近该课题组进一步发现了手性乙烯基亚砜1和炔丙基硅烷间的金催化不对称[3,3]-σ重排，该反应经过中间产物2，一锅法缩合得到26个C4位含季碳立体中心的环戊烯酮3（Scheme 1c）。利用该方法作为关键反应，该课题组实现了Enokipodin A和B, Hitoyopodin A, Lagopodin A, isocuparene-3,4-diol这五个倍半萜类天然产物的高效合成。

条件筛选（Table 1和Table S1）：

（Table 1和Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以乙烯基亚砜(R)-1a和炔丙基三异丙基硅烷为原料（摩尔比=1:2），开展反应条件筛选（Table 1和Table S1 in SI），得到理想产物(R)-2a。1）以PPh₃AuNTf₂为金催化剂，筛选反应溶剂（entries 1-4, Table S1 in SI），得出DCE（1,2-二氯乙烷）是最优溶剂；2）以DCE为溶剂，筛选了金催化剂（entries 1-3, Table 1），得出L₁AuSbF₆是最高效催化剂；3）进一步对底物摩尔比、金催化剂当量、反应温度、添加剂、反应时间进行优化，得出如entry 4 in Table 1所示最优反应条件。同时，作者将最优反应条件所得粗产物(R)-2a置于碳酸钾-乙醇条件下回流反应，经aldol缩合，以59%的总产率得到C4位含季碳立体中心的环戊烯酮(S)-3a（Scheme 2）。

（Table S1 in SI, 来源：J.Am. Chem. Soc.）

 

底物拓展（Scheme 3）：

（Scheme 3, 来源：J.Am. Chem. Soc.）

 

作者接下来以Table 1中优化出的反应条件，对乙烯基亚砜1开展底物拓展研究。如Scheme3所示，一系列不同取代基和Z/E构型的乙烯基亚砜1，都能和炔丙基三异丙基硅烷发生反应，以较高的总产量和ee值得到对应的环戊烯酮3。其中：1）E构型乙烯基亚砜参与的反应，会最终得到S构型环戊烯酮，Z构型乙烯基亚砜参与的反应，则会最终转化成R构型环戊烯酮；2）含甲基和不同取代基苯基的乙烯基亚砜1b-1g参与的反应，都能以优秀的产率和ee值得到对应产物3b-3g；3）苯环上含溴、酯基以及烷基上含对甲苯磺酸酯、苄醚的乙烯基亚砜1h-1l也能经受转化，以40%-63%的总产率和95%-98%的ee值得到对应产物3h-3l；4）含萘、苯并噻吩、苯并呋喃取代基的环戊烯酮3m-3p的高效合成，进一步证实了该反应良好的底物普适性；5）更重要的是，该反应同样适用于两个C4位取代基都是烷基的环戊烯酮3q-3s的合成。总体来说，这26个环戊烯酮的合成，证明了该反应良好的底物普适性。

 

机理（Scheme 4）：

（Scheme 4, 来源：J.Am. Chem. Soc.）

 

结合前人相关研究，作者提出如Scheme 4所示反应机理。首先金催化剂活化炔丙基硅烷得到中间体I，I接着和乙烯基亚砜1反应，得到硫鎓中间体II。II经过椅式过渡态，发生[3,3]-σ重排，得到中间体III。III经水解和质子化脱金属转化成最终产物1,4-二羰基化合物2（Scheme 4a）。同时，最终产物2的立体构型主要由碳碳双键的Z/E构型决定（Scheme 4b）。

 

五个倍半萜的全合成（Scheme 5）：

（Scheme 5, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者研究了该金催化[3,3]-σ重排反应的应用价值。首先作者尝试应用Scheme 3中的一锅反应作为关键转化，实现五个倍半萜类天然产物的全合成（Scheme 5）。全合成路线包括：1）以(E)-1e为原料，经一锅反应和铜催化1,4-加成-钯催化氧化-镍催化加成得到(S)-4，再分别用CAN（硝酸铈按）氧化和三溴化硼脱甲基化环化得到Lagopodin A（7步，18%总产率）和HitoyopodinA（7步，15%总产率）。2）将(E)-1e在光促进下转化成(Z)-1e，再经一锅反应和偕二甲基化-加氢还原得到(R)-5，再分别用三溴化硼脱甲基化环化和CAN氧化得到Enokipodin A（6步，24%总产率）和Enokipodin B（6步，32%总产率）。3）以(R)-3f为原料，经偕二甲基化-硫化-加氢还原-脱甲基四步转化，实现isocuparene-3,4-diol的首次合成（7步，11%总产率）。总体来看，应用作者发现的关键反应，相关倍半萜的全合成路线相比前人的路线更加简洁高效（详见Scheme 5a中的对比）。同时，如Scheme 6所示，作者还将手性1,4-二羰基化合物(R)-2a，分别经aldol加成、McMurry偶联以及和水合肼反应得到7、8、9三个高价值衍生物，进一步验证了该重排反应的实用价值。

 

（Scheme 6, 来源：J.Am. Chem. Soc.）

 

总之，Voituriez课题组以手性乙烯基亚砜和炔丙基硅烷在金催化下发生的不对称[3,3]-σ重排作为关键反应，实现了26个C4位含季碳立体中心的环戊烯酮和5个倍半萜类天然产物的高效合成。该课题组正尝试利用该反应底物普适性好、实用价值高的特点，实现更多相关复杂分子的合成。

 

论文信息：

Synthesis of Cyclopentenones with C4-Quaternary Stereocenters via Stereospecific [3,3]-Sigmatropic Rearrangement and Applications in Total Synthesis of Sesquiterpenoids

Weiping Zhou and Arnaud Voituriez*