JACS：代明骥组巧用5次C-H官能化实现Hamigeran M的11步全合成

导读：

D-A反应、偶联反应、RCM反应等经典的合成方法，为复杂天然产物的全合成带来了革命性的变化。能显著提高合成效率和经济性的C-H官能团化，在过去二十年里也取得了巨大的发展。最近，普渡大学代明骥课题组以5次C-H官能团化作为关键反应，首次实现了抗癌类活性天然产物Hamigeran M的11步全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c11060）。所采用的5次C-H官能化包括：1）C-H硼烷化；2）C-H金属化-1,2-加成；3）C-H金属化-Negishi偶联；4）噁唑导向的C-H硼烷化-氧化反应；5）C-H溴化反应。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1）：

（Figure 1A, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Hamigeran是由Cambie课题组从海绵Hamigera tarangaensis中首次分离出的一类海洋二萜类天然产物，具有复杂的化学结构和优秀的生物活性。如Figure 1A所示，该类分子多数具有6-6-5或6-7-5三环骨架。Hamigeran M是典型含6-7-5三环骨架的Hamigeran类天然产物。此外，Hamigeran M还含有萜类海洋天然产物中稀有的噁唑环，具有抗癌、抗菌等生物活性。在该类分子中，对于Hamigeran B全合成的报道最多，包括Nicolaou, Clive, Trost, Taber, Stoltz, 高栓虎等课题组均完成过这一分子的全合成。2016年，华东师范大学高栓虎课题组李晓军博士等人实现了Hamigerans D, G, L, N–Q的首次全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9942–9946）。高栓虎组以Semipinacol重排、Suzuki-Miyaura偶联和McMurry偶联、氧化切断-增碳-再次成环为关键反应，通过24-25步反应，实现了Hamigerans类天然产物的首次多样性全合成（Figure 1A）。最近，普渡大学代明骥课题组进一步丰富了Hamigeran类天然产物的全合成，通过5次C-H官能团化的巧妙应用，实现了Hamigeran M的11步规模化全合成。

（Figure 1B, 1C, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

从生源合成角度来说，Hamigeran M的噁唑环可能是通过化合物8经中间体9，10，11，12转化而来（Figure 1B）。如Figure 1C所示，代明骥课题组计划利用C-H硼烷化和串联的Suzuki偶联-内酯化得到化合物19。19经选择性甲基化和HAT还原转化成化合物18，解决全碳季碳的构建问题。噁唑片段的引入，可以通过18和13a发生选择性C-H金属化和1,2-加成得到。中间七元环的构建，则计划通过C-H芳构化或C-H金属化-Negishi偶联来解决。最后，利用C-H氧化和C-H溴化解决苯环上其它官能团的构建问题，实现Hamigeran M的最终合成。

HamigeranM的全合成（Scheme 1, 2）：

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 1所示，作者首先以已知化合物22为起始原料，通过一锅法的烷基化-逆Dieckmann缩合-Dieckmann缩合制备起始物24；24经三氟甲磺酸乙烯酯化得到偶联前体14。对于硼试剂，作者先制备了带甲氧基基团的硼试剂25，以避免后期引入酚羟基可能带来的问题。14和25经串联的Suzuki偶联-内酯化得到化合物27。催化加氢、单电子转移以及氢化物介导的共轭还原都未能实现化合物27四级碳碳双键的还原。最后作者利用Shenvi组报道的HAT还原实现该双键的成功还原（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 4962−4971），得到化合物28；28经α-位甲基化转化成化合物29，从而解决季碳的构建问题。噁唑化合物30先选择性C-H锂化，再和29发生1,2-加成，粗品旋干直接进行三氟甲磺酸酯化得到化合物31。为了构建Hamigeran M的七元环，作者以化合物34为原料开展模板反应。经反应条件筛选（Table S1, S2 in SI），成功利用C-H金属化-Negishi偶联构建七元环，实现化合物35的克级规模制备。然而，该模板反应得出的最优条件，未能成功应用于化合物31七元环的构建。经氘捕获实验得出可能原因是：31苯环上的甲氧基基团所带来的电子效应和位阻效应对氧化加成产生了重要影响。因此作者计划制备不带甲氧基基团的硼试剂37，在后期引入酚羟基（Scheme 2）。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 2所示，通过优化出的C-H单硼烷化条件，克级规模制备不带甲氧基的硼试剂37。37和14经串联的Suzuki偶联-内酯化，得到化合物38。38经HAT还原-甲基化解决季碳的构建问题，得到化合物40。40通过C-H锂化-1,2-加成和三氟甲磺酸酯化得到化合物41。苯环上不带甲氧基基团的化合物41，经C-H金属化和第三代Buchwald钌催化剂前体催化的Negishi偶联，成功构建七元环，得到化合物42，这与作者预测的一致。在钯、铜、铑催化的C-H氧化或各种氧化剂氧化下，都未能在化合物42的苯环H₄位置引入酚羟基。最后，作者采取Sawamura组报道的铑催化含氮化合物导向的芳环邻位选择性硼烷化反应条件（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19310−19313），成功经C-H硼烷化-氧化反应引入酚羟基，得到化合物45。最后，45在三溴化吡啶条件下经C-H溴化反应，得到天然产物Hamigeran M的消旋体（>200 mg），其核磁谱图和分离文献一致，并通过X-单晶衍射进一步确认。

总结：

总之，代明骥课题组巧妙利用5次C-H官能团化，结合串联的Suzuki偶联-内酯化、HAT还原，经11步反应实现抗癌类活性天然产物Hamigeran M消旋体的规模化全合成。该研究工作为C-H官能团化在全合成方面的应用带来了启发，也有助于Hamigeran M的生物活性研究。最后，期待与Hamigerans结构相关且同样具有抗癌活性的Gukulenins类天然产物的全合成研究工作早日发表。

论文信息：

11-Step and Scalable Total Synthesis of Hamigeran M Enabled by Five C−H Functionalizations

Baiyang Jiang and Mingji Dai*

J. Am. Chem. Soc. DOI:10.1021/jacs.1c11060