导语
手性氮杂环丁烷骨架存在于众多天然产物和药物分子中,不对称[3+1]-环加成反应是构建该类化合物最直接、有效的途径之一。然而,由于缺乏合适的合成子以及氮杂环丁烷自身环张力的原因,该类反应具有较大的挑战性,发展缓慢。近日,四川大学冯小明院士课题组在这方面取得了新突破,利用手性双氮氧/镁(II)配合物催化D-A氮杂环丙烷与异腈的不对称[3+1]-环加成反应,实现了光学活性氮杂环丁烷的高效高选择性合成,相关成果发表于Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00190)。
冯小明课题组简介
冯小明课题组的研究集中在有机合成和催化领域,包括新型手性配体和催化剂的设计合成;发展不对称催化新反应、新方法和新策略;具有重要用途生物活性分子的合成。以廉价易得的氨基酸为手性原料,设计合成了多种原创性手性配体和催化剂,其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全球销售,高效高选择性地催化了60多类重要的不对称反应。更多详情请访问课题组主页:https://www.scu.edu.cn/chem_asl/。
冯小明院士简介
冯小明,教授,中国科学院院士,英国皇家化学会会士,国家杰出青年科学基金获得者。至今已在国际杂志上发表SCI论文460余篇,包括Accounts of Chemical Research、Chemical Review、Chemical Society Review、Nature Communications、Chem、Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie等国际一流期刊。代表性成果:以廉价易得的氨基酸为原料,设计合成多种新型手性配体和催化剂,开发了具有原创性和特色的优势手性双氮氧配体,实现了一些重要不对称反应,如第一例催化不对称α-取代重氮酯与醛的反应,被国外人名反应专著冠名为Roskamp-Feng反应,为一些具有重要生物活性分子的合成提供了高效方法。
近几年获得主要奖项和荣誉:2016年获中国化学会“手性化学奖”;2018年获未来科学大奖物质科学奖,中国化学会黄耀曾金属有机化学奖;2019年获教育部自然科学奖一等奖(第一完成人)、何梁何利基金科学与技术进步奖、四川杰出人才奖;2020年获陈嘉庚科学奖、全国创新争先奖章、杰出教学奖、四川省科技杰出贡献奖;2021年入选全国杰出专业技术人才,获中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖。
前沿科研成果 D−A氮杂环丙烷与异腈的不对称[3+1]-环加成反应构建手性氮杂环丁烷 手性氮杂环常见于天然产物、药物及其它有用分子中。相比于五元和六元氮杂环化合物,四元氮杂环丁烷的不对称合成报道较少,主要集中在亚胺与烯烃的不对称[2+2]-环加成反应,而利用不对称[3+1]-环加成的例子则寥寥无几。 2019年,M. P. Doyle教授报道了利用β,γ-不饱和-α-重氮酯与亚氨基硫叶立德的不对称[3+1]-环加成反应,实现了手性氮杂环丁烷的构建(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 16188;Nat. Commun. 2019, 10, 5328)。 冯小明院士课题组受自身前期在Donor−Acceptor (D-A)氮杂环丙烷参与的不对称环加成工作的启发(Chem. Sci. 2016, 7, 3775;ACS Catal. 2017, 7, 3934;ACS Catal. 2018, 8, 10261),设想是否可以使用D-A氮杂环丙烷与异腈分别作为三元合成子和C1合成子,在手性双氮氧/金属配合物的催化下,实现不对称[3+1]-环加成反应合成手性氮杂环丁烷。通过对反应条件的筛选,发现氮原子上的保护基对反应的立体选择性有较大影响,最终选用邻甲苯磺酰基作为保护基实现了良好的手性控制。该方法反应条件温和、体系简单、操作方便,以良好的收率与选择性构建了一系列具有环外亚胺结构的手性氮杂环丁烷化合物。反应放大到克级规模,收率和对映选择性依然能够保持。
图1:D-A氮杂环丙烷与异腈的不对称[3+1]-环加成反应构建手性氮杂环丁烷
(来源:Org. Lett.)
为了研究该反应的机理,作者进行了一系列控制实验。发现单独使用金属镁盐或双氮氧配体都不能催化该反应,只有形成配合物后才能使反应发生。作者同时发现:该反应具有明显的正的非线性效应,通过质谱分析等手段,作者认为,形成低溶解度的外消旋催化剂可能是产生此非线性效应的原因。在此基础上,结合单一构型配合物催化剂的单晶以及课题组以前的工作,提出了反应的催化模型。
图2:非线性效应和反应的催化模型
(来源:Org. Lett.)
综上,作者以手性双氮氧/镁(II)配合物为Lewis酸催化剂,实现了D-A氮杂环丙烷与异腈的不对称[3+1]-环加成反应,为手性氮杂环丁烷的合成提供了高效新途径。该工作以“Enantioselective Synthesis of Azetidines through [3 + 1]-Cycloaddition of Donor–Acceptor Aziridines with Isocyanides”为题发表在Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00190)上。四川大学博士生张丰才为第一作者,四川大学冯小明院士和曹伟地教授为共同通讯作者。研究工作受到国家自然科学基金(22071160和21921002)的资助。
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