导读： 最近，德国慕尼黑工业大学Thorsten Bach教授课题组报道了一种手性螯合路易斯酸催化的对映选择性可见光促进交叉[2+2]环加成反应。利用该反应，可以高对映选择性地得到一系列含四个立体中心（其中一个是含氧原子的季碳）的桥环丁烷化合物。相关研究成果发表在近期的Chemical Science上（Chem. Sci. DOI: 10.1039/d2sc00113f）。 背景介绍（Schemes 1-2）： 
（Scheme 1，来源：Chem. Sci.）
分子内[2+2]光促进环加成反应，是构建天然产物环丁烷片段的一种重要策略。如Scheme 1所示，该反应可以通过两种连接方式发生环加成反应：1）烯烃所连接的链含三个原子，容易发生直接[2+2]环加成反应，生成产物A；2）烯烃所连接的链含两个原子，容易发生交叉[2+2]环加成反应，生成产物B。目前为止，许多课题组研究过光促进交叉[2+2]环加成反应（Figure 1）。例如：Hiemstra课题组利用该反应实现solanoeclepin A中间体1的合成；Kwon课题组和Mykhailiuk课题组利用该反应合成rac-2和rac-3。然而，非手性底物参与的对映选择性光促进交叉[2+2]环加成反应却鲜有报告。最近，德国慕尼黑工业大学Thorsten Bach教授课题组报道了一种手性螯合路易斯酸催化的对映选择性可见光促进交叉[2+2]环加成反应。
（Fig. 1，来源：Chem. Sci.）
条件筛选（Table 1）：
（Table 1，来源：Chem. Sci.）
受前人工作启发，作者以烯酮4a为底物，手性铑路易斯酸6为催化剂开展反应条件筛选。如Table 1所示：1）：在425 nm波长可见光促进下，DCE（1,2-二氯乙烷）是最优溶剂，能以61%的产率和高达91%的e.e.值得到理想产物5a（entry 5）；2）在437 nm波长可见光促进下反应更好，能以高达93%的产率和92%的e.e.值得到理想产物5a（entry 8）；3）改变成以下条件之一：在空气条件下反应；延长反应时间至24小时；提高催化剂当量至4 mol%；降低反应液温度至0 ℃；降低反应液浓度至4 mM，都会降低反应的产率和选择性。总之，通过条件筛选，作者得出entry 8是该可见光促进交叉[2+2]环加成反应的最优反应条件。
底物拓展（Scheme 2, Fig. 2）：
（Scheme 2，来源：Chem. Sci.）
作者接下来以Table 1中优化出的反应条件开展底物拓展研究（Scheme 2）。如Scheme 2所示，烯烃上带不同基团的底物（4b-4f）或烯酮环上带不同基团的底物（4g-4l）,都能以中等的产率和较高的选择性得到含四个立体中心的理想产物。含有甲基、溴、芳基、环丁烷基、环己烷基、环丙烷基等基团的底物，均具有较好的底物普适性。相关立体中心可以通过产物5a的衍生物7的X单晶衍射分析加以确定（Fig. 2）。
（Fig. 2，来源：Chem. Sci.）
反应机理研究和应用（Schemes 3-6, Fig. 3）：
（Scheme 3，来源：Chem. Sci.）
为了弄清楚该反应的反应机理，作者进行了一系机理相关的验证实验和分析。通常来说，单线态反应是协同式、立体专一性的反应。例如：E型亲双烯体参与的D-A反应会得到构型保持的反式环己烯产物。相反，如果产物构型发生反转，则该反应是非协同式反应且存在中间体。由Scheme 3可以发现，无论底物4m的烯烃构型是E型还是Z型，最终都得到相同立体构型的产物5m。这证明该反应不是协同式的单线态反应。
（Fig. 3，来源：Chem. Sci.）
根据该反应较好的对映选择性和前人的研究工作，作者尝试利用红外/可见光谱分析在该光反应前后，底物和催化剂间是否有结合。如Fig. 3所示，在光波长大于400 nm后，底物4a没有吸收峰（蓝色线条），催化剂rac-6有一定的吸收峰（红色线条）。底物4a和催化剂rac-6混合后，也未导致吸收峰发生明显的位移（绿色线条），因此底物和催化剂间结合较弱。
（Scheme 4，来源：Chem. Sci.）
作者接着尝试通过底物4a到产物rac-5a的量子产率来评估催化剂对光的吸收效率。如Scheme 4所示，不同波长光条件下、不同溶剂条件下以及不同光敏剂条件下，4a到rac-5a的量子产率都比较低，这证明催化剂对光的吸收度较低，可能在三线态条件下会发生衰变。结合Baik课题组的研究工作以及前面的机理研究实验，作者认为该光反应不是通过直接激活催化剂6发生环加成反应，而是通过激活底物和催化剂间生成的络合物8发生反应（Scheme 5）。因此，作者提出了如Scheme 5所示的反应机理。络合物8在光照下转化成激发态8*。8*发生系间跨越和Si面进攻环化成9或9’，接着再发生系间跨越和关环以及解离得到理想产物5a，完成整个循环。络合物8相关基团的位阻，决定了该反应产物具有优秀的对映选择性。
（Scheme 5，来源：Chem. Sci.）
最后，作者利用产物5开展了一些连续反应实验。如Scheme 6所示，产物5j、5k可以被DIBAL-H还原，转化成10a、10b。产物5a可以通过三氟甲磺酸乙烯酯化-Suzuki偶联-臭氧裂解转化成化合物13。通过Baeyer–Villiger氧化得到的衍生物14，可以转化成手性的2,3-二取代环丁酮化合物15。
（Scheme 6，来源：Chem. Sci.）
总结：
总之，Bach教授课题组通过一种新颖的对映选择性可见光促进交叉[2+2]环加成反应，高对映选择性地合成含四个立体中心的桥环丁烷化合物。作者后期将尝试利用该反应来实现相关天然产物的全合成。
论文信息：
Enantioselective crossed intramolecular [2+2] photocycloaddition reactions mediated by a chiral chelating Lewis acid
Thomas Rigotti, Daniel P. Schwinger, Raphaela Graßl, Christian Jandl and Thorsten Bach*
Chem. Sci. DOI: 10.1039/d2sc00113f
联系客服
