导语
吡唑并[1,5-a]吡啶类结构广泛存在于生物活性化合物和药物分子中。鉴于此类分子显著的生物学特性，已经发展了一系列方法来构建这种骨架。N-氨基吡啶和活化炔烃或其等价物之间的[3+2]环化反应仍然是目前构建此类化合物最有效的方法之一。然而，与未取代和2-位或4-位取代的N-氨基吡啶相比，3-位取代的N-氨基吡啶参与的环加成反应，由于区域选择性的控制难度较大至今鲜有报道。近日，成都生物研究所马小锋研究员课题组通过TEMPO促进的N-氨基吡啶和α,β-不饱和化合物的区域选择性[3+2]环化反应，高收率、高区域选择性地合成了系列取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00035）。
马小锋研究员课题组简介
马小锋课题组成立于2019年9月，课题组以发展绿色、高效、高选择性新合成方法为核心，以从廉价易得的原料创造可供多样化修饰的、具有丰富生物学功能的高附加值化学品为主要目的。围绕杂环类化合物的合成与多样性转化开展研究，在此领域取得了多项创新性成果。目前，已在Nat. Commun.、Org. Lett.、Adv. Synth.等国际知名期刊上发表多篇具有影响力的研究论文。
马小锋研究员简介
马小锋，中国科学院成都生物研究所研究员，博士生导师，课题组组长。2007年本科毕业于兰州大学；2012年在成都生物研究所获得博士学位；2012年12月至2019年3月，先后在比利时法语鲁汶大学化学与药物化学系、英国布里斯托大学化学系从事博士后研究；2019年9月起就职于中国科学院成都生物研究所。在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.等国际知名期刊发表论文30余篇，授权中国发明专利4项。
前沿科研成果 TEMPO促进的N-氨基吡啶与α,β-不饱和化合物的区域选择性[3+2]环化反应合成吡唑并[1,5-a]吡啶 吡唑并[1,5-a]并吡啶类结构广泛存在于生物活性化合物和药物分子当中。由于其在医药化工领域广泛的用途，如何在温和条件下实现此类化合物的高效、高选择性合成，一直以来是有机化学家与药物化学家追求的目标之一。鉴于环加成反应的高效性及高原子经济性，N-氨基吡啶和活化炔烃或其等价物之间的[3+2]环化反应仍然是目前构建此类化合物最有效的方法之一。然而，当以3-位取代的N-氨基吡啶为原料时，常常会形成4-位和6-位取代的吡唑并[1,5-a]并吡啶的混合物，给产物的分离及进一步的高值利用带来困难。另一方面，现有的方法均存在诸如反应条件苛刻、区域选择性差、官能团耐受性低等问题。因此需要发展高效、温和、高选择性的方法来实现吡唑并[1,5-a]并吡啶类化合物的合成。本文作者通过采用一锅分步法合成的策略，以 α,β-不饱和化合物为原料，在有机氧化剂TEMPO存在的情况下，高效、高选择性合成了一系列吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物（图1）。结果表明，该方法不仅具有广泛的官能团耐受性，还可以对一系列天然产物如查尔酮、黄酮、香豆素以及药物分子包括氯雷他定、美托查尔酮、阿比特龙等进行后期官能团化修饰。 
图1. 利用[3+2]环化反应来合成吡唑并[1,5-a]吡啶
（来源：Org. Lett.)
首先，作者以N-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶和丙烯腈作为模板反应对反应条件进行了优化，在最优反应条件下以93%的收率得到单一的区域选择性加成产物。接着，在最佳条件下以丙烯腈为底物考察了含有不同取代基的N-氨基吡啶（图2），在所考察了的21种取代吡啶中，该反应可以以47%~93%的收率、高区域选择性地得到相应的目标产物。实验发现：3-位具有强给电子取代基的N-氨基吡啶，可以得到单一的4-取代的目标化合物；3-位具有烷基取代基如甲基以及卤素取代基的N-氨基吡啶，可以高区域选择性（4:1~15:1）地得到4-取代吡唑并[1,5-a]吡啶产物，其它3-位强吸电子取代基如酯基、羰基以及氰基等取代的吡啶，也可以获得3:1~4:1左右的区域选择性加成产物。
图2. 取代吡啶的底物范围
（来源：Org. Lett.)
其次，作者在标准反应条件下，考察了包括肉桂腈、萘环和烷基取代丙烯腈在内的12种不饱和腈类（图3A）以及10种β-硝基苯乙烯衍生物（图3B）的耐受性，实验发现，该反应可以以45%~97%的收率与单一的区域选择性得到相应的取代吡唑并[1,5-a]吡啶产物。此外，作者还考察了更具挑战性的、活性较差的α,β-不饱和酮、酯、醛及砜等的衍生物在此反应中的普适性（图3C, 3D）。可喜的是，作者发现上述不饱和化合物都能顺利反应并以 53%~94%的收率得到相应单一区域选择性加成的目标产物。
图3. 部分α,β-不饱化合物的底物范围
（来源：Org. Lett.)
为了理解该反应的机理，作者详细考察了TEMPO、TEMPO氧化物（[TEMPO]）以及TEMPOH在该反应中可能所起的作用（图4A，4B）。机理研究表明，TEMPO及其衍生物可能在该反应中既作为Lewis酸催化起初的Michael加成反应，也作为氧化剂参与了后续的氧化芳香化过程。在实验结果的基础上，作者推测了如图4C所示的机理。首先，N-氨基吡啶与碱反应形成高活性中间体16；接着，在原位形成[TEMPO]的促进下进行分子间Michael加成反应，生成两性离子中间体17；随后，亚甲基负离子进攻N-氨基吡啶生成8；然后，中间体8在[TEMPO]存在下被氧化成亚胺18；最后，18经由[TEMPO]或TEMPO介导下芳香化过程，形成目标产物。
图4. 控制实验及机理推测
（来源：Org. Lett.)
最后，为了体现该反应潜在的应用性，作者还利用此方法对市售药物氯雷他定、阿比特龙以及美托查尔酮进行了后期官能团化修饰（图5A）。在标准反应条件下，该反应可以以60%-75%的收率、单一的区域选择性地将上述药物分子转化为含吡唑并[ 1,5-a ]吡啶结构的衍生物。并且，作者对用来制备2020年FDA授权的治疗非小细胞肺癌的药物塞尔帕替尼的关键中间体9a进行了三步一锅法的克级合成研究（图5B），以单一的区域选择性、81%的高收率得到吡唑并[ 1,5-a ]吡啶中间体，极大地缩减了现有步骤。
图5. 应用示例
（来源：Org. Lett.)
总结：
综上，作者以N-氨基吡啶和多种α,β-不饱和化合物为原料，通过一步[3+2]环化-芳构化反应，以TEMPO为氧化剂和Lewis酸催化剂，发展了一种温和、高效、区域选择性可预测的合成吡唑并[1,5-a]吡啶的方法。
这一成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00035）上，该论文作者为：Amu Wang、Ya-Zhou Liu、Zhongke Shen、Zeen Qiao and Xiaofeng Ma。研究工作得到了国家自然科学基金、中国科学院成都生物研究所启动资金等的资助。
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