【有机】江南大学夏晓峰课题组OL: HAT和XAT参与的碘负离子诱导的1,6-烯炔自由基还原环化反应

导语

含氮杂环骨架普遍存在于各种天然产物、药物活性分子及有机发光材料中。发展绿色、高效、经济的杂环构建方法一直是有机合成和药物化学研究的热点。随着自由基化学的快速发展，自由基串联环化反应已经成为一种简洁高效地构建含氮杂环化合物的方法。在此背景下，设计新型的自由基合成策略实现含氮化合物的高效构建具有重要的研究意义。

近日，江南大学化学与材料工程学院夏晓峰课题组基于氢原子转移（HAT）和卤原子转移（XAT）策略，成功实现了碘负离子催化的1,6-烯炔的自由基还原环化反应，为多取代吡咯烷和吡咯化合物的合成提供了一种绿色高效的合成策略（Scheme 1）。相关研究成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00552）。

Scheme 1. Metal-free strategy for the synthesis of functionalized pyrrolidines and pyrroles

（来源：Org. Lett.）

夏晓峰副教授简介

夏晓峰，博士，江南大学化学与材料工程学院副教授，硕士生导师。2013年博士毕业于兰州大学，导师梁永民教授。2018-2019年在韩国高等研究院Sukbok Chang课题组学习交流。在Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.等国际知名期刊上发表SCI论文40余篇，授权发明专利8项。主持国家自然科学基金和江苏省自然科学基金3项。主要从事自由基化学、金属催化等领域的合成方法学研究。

前沿科研成果

HAT和XAT参与的碘负离子诱导的1,6-烯炔自由基还原环化反应

1991年，Chatgilialoglu课题组首次将硅自由基应用于烷基卤代物的卤原子转移反应；随后，该卤原子转移策略被广泛应用于各种类型的分子间或分子内的C-C键构建。然而，传统卤代物的预官能化限制了该策略在有机合成中的进一步应用。在此背景下，作者设想如果利用烯基底物的原位卤化形成烷基卤代物，再通过卤原子转移策略，即通过卤原子自由基加成/脱除策略获得烷基自由基，从而可以避免以烷基卤代物为原料构建C-C键。基于这样的设想，作者以1,6-烯炔为底物，成功实现了烯烃的原位碘代/自由基环化/硅自由诱导的脱卤/氢原子转移的系列串联过程，高效构建了一系列多取代吡咯烷和吡咯衍生物。

首先，作者以TsN烯炔为原料，进行了一系列条件优化，发现碘负离子、氧化剂和硅烷对反应转化起到决定作用。在最优反应条件下，作者对炔基上的取代基进行了系统研究（Scheme 2）。作者发现，不管是吸电子取代基还是供电子取代基都可以兼容，得到中等到良好的产率（2a-2s）。含各种杂环取代基的底物，如噻吩、吡啶和吲哚都可以参与该类转化（2t-2v），得到中等收率产物。接下来，作者对双键上的取代基进行了系统研究，各种2-取代、单取代的末端双键都可以参与该类反应（2w-2y）。值得一提的是，该反应也可以用于呋喃骨架的选择性合成（2z）。最后，利用该合成策略，作者还成功实现了螺环和并环含氮杂环骨架的选择性构建（4a-4d）。

Scheme 2. Scope of radical reductive cyclization of 1,6-enynes for the synthesis of pyrrolidines（来源：Org. Lett.）

接着，作者利用该合成策略研究了烯基卤代物与炔烃的分子内自由基串联环化反应（Scheme 3）。与之前的还原环化产物不同，硅自由基诱导的烯基卤代物分子内环化得到了一系列吡咯类衍生物。作者发现，除了烷基溴代物之外，烷基氯代物、低活性的烷基氟代物均可以在该反应条件下生成烯基自由基，实现分子内的环化/异构化反应。接着，作者对炔烃上的取代基进行了系统研究，各种供电子和吸电子取代基均可以得到高收率的目标产物（6a-6m）。氮原子上除了苯磺酰基之外，其他取代基如苯甲酰基也可以参与该类反应（6n）。最后作者还尝试了双烯底物（5q），在标准条件下，得到了自由基环化/脱氢异构化产物（6a）。

Scheme 3. Scope of radical cyclization/isomerization of 1,6-enynes for the synthesis of pyrroles（来源：Org. Lett.）

基于上面的发现，作者进行了一系列机理验证实验（Scheme 4）。当在最佳反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO或BHT时，没有观察到任何目标产物。进一步氘代实验表明，反应过程中存在复杂的氢原子转移（HAT）过程。研究还发现，烯基溴代物在最佳反应条件下可以经历一系列硅自由基脱卤/HAT过程，得到脱卤还原烷基化产物（7），该反应进一步验证了作者提出的原位卤代/脱卤过程。

Scheme 4. Mechanistic studies（来源：Org. Lett.）

为了进一步验证提出的原位卤代/脱卤策略，作者跟深圳湾实验室的孙天宇老师进行了DFT计算合作（Figure 1）。计算结果表明，原位生成的碘自由基对烯烃的加成/环化在热力学上是非常容易发生的。作者还对环化反应的选择性问题进行了探究，计算结果表明生成Z-构型的产物在动力学上比E-构型产物更有利。

Figure 1. Gibbs free energy profile of radical reductive cyclization mechanism (kcal/mol)（来源：Org. Lett.）

总之，作者发展了一种新型的自由基环化策略，即利用原位卤代/脱卤，结合卤原子转移（XAT）和氢原子转移（HAT）过程，成功实现了1,6-烯炔的自由基还原环化反应。同时利用该策略，作者还实现了烯基卤代物分子内的脱卤自由基环化/异构化过程，为多取代吡咯衍生物的合成提供了一种绿色高效的方法。

本文通讯作者夏晓峰副教授，第一作者是江南大学在读硕士生丁玲珑和北京大学深圳研究院研究生邓逸辉。该项目得到了国家自然科学基金（22171108）和河南师范大学化学骨干特色学科开放基金的资助。