咔唑类化合物是最特殊的含氮杂环化合物之一，广泛分布于各种天然产物和药物中，具有广泛的生物活性和药理活性，如抗癌、抗精神病、抗菌、抗生素、抗炎、抗结核和抗氧化活性。合成咔唑的方法大多需要过渡金属催化剂、严苛的反应条件或合成路径冗长。近日，湘潭大学邓国军教授课题组通过碘化钠催化，无溶剂条件下，2-(3-吲哚基)环己酮与炔烃/烯烃的[4+2]环化生成咔唑类化合物3-吲哚基-2-环己酮与炔烃/烯烃的[4+2]环化生成咔唑类化合物。相关成果发表于J. Org. Chem. （DOI: 10.1021/acs.joc.2c00315）。 邓国军教授课题组成立于2009年3月，目前课题组有教授2人、副教授2人、讲师1人、博士后2人、博士研究生10人、硕士研究生31人。课题组主要从事基于碳-碳键与碳-杂键生成的有机合成方法学研究，先后承担了包括7项国家自科基金在内的省部级以上项目10余项。在硝基借氢还原、环己酮脱氢芳构化、亚磺酸盐选择性转化反应、肟酯转化反应、吲哚直接功能化反应，无机硫参与的杂环生成反应和光诱导的自由基反应等方面取得了丰富的研究成果，发表SCI论文190余篇，其中12篇论文入选ESI高被引用论文。目前，已经培养博士研究生10名，硕士研究生40余名，5篇论文获湖南省优秀博士、硕士学位论文。 邓国军教授，湘潭大学组织部部长。1999年本科毕业于湘潭大学化学化工学院并被保送到中国科学院化学研究所硕博连读，师从范青华研究员和黄志镗院士，2004年获理学博士学位。2004年-2009年先后在德国、美国和加拿大做博士后。2009年3月通过湘潭大学“学科带头人”的人才引进计划，任化学学院教授﹑博士生导师，主要从事环境友好的C-C键与C-杂键生成反应方法研究。2010年入选湖南省百人计划和湖南省121人才工程，2011年遴选为湖南省普通高校学科带头人培育对象并获得湖南省杰出青年基金，2011年入选教育部新世纪人才优秀人才支持计划，2016年获得湖南省二级教授聘任资格。迄今已经发表包括Science、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Org. Lett.、Chem. Eur. J.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Commum.、Green Chem.在内的SCI论文130余篇，论文他引次数超过4500次，先后有9篇论文入选ESI高被引用论文；获中国发明专利授权4项，申请中国发明专利8项。绿色化学导向的醇和酮脱氢转化反应获2015年度湖南省自然科学二等奖，2017年获宝钢优秀教师奖。 陈善平，2013年至2018年在湘潭大学化学学院硕博连读，师从邓国军教授。2018年博士毕业后留校任教，加入邓国军课题组。主要从事吲哚直接功能化反应和环己酮的多功能化反应研究。目前以第一作者或通讯作者身份在Org. Lett.、J. Org. Chem.等国际刊物发表SCI论文7篇。曾获硕士研究生国家奖学金、博士研究生国家奖学金、湘潭大学研究生校长优秀奖、湖南省优秀毕业生等荣誉。
目前有多种合成方法来构建咔唑类化合物：如芳基肼和环己酮发生Borsche–Drechsel环化合成咔唑，过渡金属催化的2-硝基联芳基分子内Cadogan环化合成咔唑等方法。近年来，不断有新的咔唑合成方法被报道：Lu课题组（Chem. Commun. 2016, 52, 5128-5131）报道了可见光光催化吲哚衍生溴化物和炔烃的[4+2]环化制备多取代咔唑的合成方法（图1，a）。Wang课题组（Chem. Commun. 2017, 53, 6343-6346.）通过3-(1H-吲哚-3-酮)-3-氧代丙腈与炔烃[4+2]环化生成多功能咔唑类化合物（图1，b）。除了这些改进方法外，仍然需要发展一类简单条件下从易获得底物高效合成咔唑类化合物的新途径。邓国军课题组专注于吲哚的功能化，开发了一系列构建各种吲哚类衍生物的合成方法。作为该领域持续研究的一部分，发展了通过2-(3-吲哚基)环己酮和炔烃/烯烃为底物在无金属催化、无溶剂条件下实现[4+2]环化加成生成咔唑类化合物的策略（图1，c）。
图1. 咔唑的合成方法（来源: J. Org. Chem.）
作者以2-(3-吲哚基)环己酮和苯乙炔为模板底物，对反应条件进行优化（表1）。经过对添加剂、溶剂、温度等条件系统筛选后，得到了以15 mol% NaI为催化剂、1.5当量DTBP为氧化剂、150 ℃、空气氛围下为最佳反应体系，分离产率为72%。 表1. 条件优化（来源：J. Org. Chem.）
接下来，作者对底物普适性研究（图2），苯乙炔上带有芳基、烷氧基、卤素、酯基、氰基和硝基都具有良好的耐受性，以优异的分离产率得到相应的咔唑化合物。3-乙炔基吡啶和2-乙炔基噻吩这类杂环炔烃也能够以中等的分离产率得到相应产物，而丙炔酸甲酯等脂肪族炔烃也能够参与反应。但由于空间位阻效应，1,2-二苯乙炔参与反应没有生成对应的产物。 图2. 炔烃部分的底物考察（来源: J. Org. Chem.）
此外，作者还对烯烃的底物也进行了考察。发现部分烯烃也能顺利反应，并以中等产率得到相应产物（图3）。 图3. 烯烃部分的底物考察（来源: J. Org. Chem.）
作者继续探索2-(3-吲哚基)环己酮类的底物普适性（图4），2-[1-甲基-(3-吲哚基)]环己酮作为底物生成的相应产物（3ba）的分离产率达到76%。同时，N-苄基底物或 N-苄基底物则是以较低的产率得到目标产物 (3ca和3da)。C-5位带有烷基、卤素、氰基和酯基等功能基团的2-(3-吲哚基)环己酮的相容性较好，生成相应的产物都能获得较好的分离产率 (3fa~3ka)。C-6或C-7位带有取代基的2-(3-吲哚基)环己酮都能得到很高收率的预期产物。另外，C-5和C-6位卤素二取代的2-(3-吲哚基)环己酮仍然能获得产物 (3pa) 76%的高收率。 图4. 2-(3-吲哚基)环己酮类的底物考察（来源: J. Org. Chem.）
作者随后对产物进行了衍生化应用研究。四氢苯并[c]咔唑酮2-3aa和苯肼盐酸盐类反应，通过Fischer吲哚合成了一系列5,14-二氢咔唑并[4,3-a]咔唑，并能得到较好的收率（图5）。所得这些六环共轭体在光电材料领域可能具有潜在的应用价值。 图5. 衍生化应用研究（来源: J. Org. Chem.）
为了更好的探究该反应的历程，作者设计了相关控制实验（图 6）。底物2-(3-吲哚基)环己酮和苯乙炔在标准条件下，反应时间缩短为2小时，分离所得中间产物2-(1H-3-吲哚基)环己烯酮。中间产物作为底物与苯乙炔在标准条件下反应，反应结束后产物的分离产率为84%。这验证了由底物2-(3-吲哚基)环己酮转化的中间产物是环化反应的关键中间体。 图6. 控制实验（来源: J. Org. Chem.）
最后，作者提出了可能的反应机理（图7）。碘离子在TBHP和乙酸的共同作用下氧化成单质碘。在单质碘存在的情况下，底物2-(3-吲哚基)环己酮经过去质子化和互变异构化得到中间体2-(1H-3-吲哚基)环己烯酮，中间体与苯乙炔偶联，通过Diels-Alder加成，然后进行亲核环化生成中间体，经过互变异构再第二次单电子氧化脱氢形成最终产物四氢苯并[c]咔唑酮。 图7. 机理研究（来源: J. Org. Chem.）
邓国军课题组开发了一种高效的合成咔唑类化合物的方法，在非金属催化、无溶剂条件下，使用廉价的环己酮类化合物和炔烃/烯烃为原料合成四氢苯并[c]咔唑酮。该方法具有反应条件绿色、操作简便、产率高、原子经济性高等优点。上述工作得到了国家自然科学基金委（21871226 , 21572194）和湖南省自然科学基金委（2020JJ5531）的资助。邓国军教授与陈善平讲师是该研究成果的共同通讯作者，博士研究生方芳为第一作者。
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