【有机】Baran组PNAS：银屑病治疗药物卡泊三醇及其类似物的规模化模块化全合成

导读：

最近，Phil S. Baran以环己二烯酮参与的去对称化反应、HAT反应、半频哪醇重排、还原脱羧偶联为关键反应，实现卡泊三醇（Calcipotriol）及其类似物的规模化模块化全合成。相关研究成果发表在近期的《美国国家科学院院刊》上（PNAS DOI: 10.1073/pnas.2200814119）。

背景介绍和逆合成分析（Fig. 1-2）：

（Fig. 1，来源：PNAS）

 

维生素D是一种类固醇类分子，是人体必需的一种脂溶性维生素，在增强人体免疫力和调节人体对钙磷的吸收方面起着重要作用。自20世纪50年代起，药物学家合成了超过3000个维生素D类似物，并从中产生许多成功的商业化药物，例如Hectorol、Zemplar、Calcijex、Rocaltrol和Dovonex。目前为止，合成维生素D类似物可以采取半合成和全合成策略（Fig. 2A），在工业界半合成策略是首选。半合成策略是以维生素D2为原料，经Fig. 2A中的两种途径合成维生素D类似物。全合成策略主要有Fig. 2B中所报道五种方法。但是，无论半合成还是全合成策略，都存在合成效率低的问题。Dovonex（达力士）是利奥制药公司开发的银屑病治疗药物，有效成份是维生素D类似物卡泊三醇（Calcipotriol, 7, Fig. 1），其采用的半合成策略也存在效率低下的问题。最近，斯克利普斯研究所Phil S. Baran课题组设计了新的汇聚式全合成路线来解决这些问题，其逆合成分析如Fig. 1C和Fig. 2C所示。作者采取廉价易得的环己烯酮和对甲苯酚为起始原料，经HAT反应和半频哪醇重排等关键反应合成反式六氢茚满CD环片段，经去对称化反应合成A环片段，最后通过偶联反应连接A环和CD环，实现卡泊三醇及其类似物的规模化模块化全合成。

（Fig. 2，来源：PNAS）

环片段的规模化合成（Fig. 3）：

（Fig. 3）。如Fig. 3A所示，作者设想通过两种路线在环己二烯酮23上进行选择性的炔基化和氧化还原反应，实现A环片段22的合成。路线A采取先C5位炔基化再氧化C1位，路线B采取先氧化C1位再炔基化C5位。在实施路线A的合成尝试中，先尝试共轭炔基化反应，通过大量条件筛选（Table S1 in SI），未能实现对映选择性炔基化，尝试Zard炔基化反应条件，也未能将异噁唑啉酮25转化成炔基化物（Fig. 3B上部分）。因此作者换用路线B。在实施路线B的合成尝试中，尝试选择性环氧化，未能成功，尝试游书力组报道的氧杂Michael加成反应，也未能成功（Fig. 3B下部分）。最后作者采用选择性硼烷化-氧化反应实现路线B的设想。如Fig. 3C所示，对甲苯酚经碘苯二乙酸氧化和上保护基得到环己二烯酮28。28经选择性硼烷化-氧化反应条件筛选，最终在室温条件下经醋酸铜和L1配体催化，在50 mmol规模下以75%的三步反应总产率得到氧化产物30（X-ray）。30经螯合物控制的炔基化反应，以优秀的选择性得到炔基化产物31。31经硼氢化钠选择性还原-TBS保护-消除-脱TMS实现片段A化合物22的克级规模高效制备。

（Fig. 3，来源：PNAS）

反式六氢茚满CD环的规模化合成（Fig. 4-6）：

在类固醇的合成中，热力学不利的反式六氢茚满CD环的构建是一个极具挑战性的合成难点（Fig. 4A）。虽然合成反式六氢茚满的相关报道很多（>100！），但能在10步内实现其合成的路线却极少。Fig. 4B总结了6个经典的合成反式六氢茚满的方法，但都存在一定的局限，例如冗长的合成步骤和不理想的选择性。总体来说，目前为止，在全合成中，Hajos–Parrish酮（13）是最理想的起始原料；在半合成中，维生素D2的降解产物Inhoffen–Lythgoe二醇（12）是最理想的起始原料（Fig. 4A）。为了实现反式CD环的简洁高效合成，作者计划通过化合物39的后期选择性还原或46参与的半频哪醇重排来实现CD环的合成。作者首先尝试了39的选择性还原策略（Table S5 in SI），未能以理想的选择性得到所需产物。因此作者转向利用46参与的半频哪醇重排来实现反式CD环的合成。46可以通过氢原子转移（HAT）还原来一步实现一个季碳和两个连续的三级碳立体中心的构建。

（Fig. 4，来源：PNAS）

如Fig. 5所示，作者以环己烯酮为起始原料，经Rauhut–Currier反应得到化合物41。41经筛选出的不对称双羟基化反应条件（Tables S8-S9 in SI），得到产物42（可通过重结晶进一步提高纯度）。42先用丙酮叉保护双羟基，接着对亚甲基化步骤进行条件筛选（Tables S10 in SI），得出在纳斯特试剂条件下能以克级规模制备化合物43。43皂化后，经优化出的电化学促进脱羧偶联反应条件，克级规模制备HAT反应前体40。作者对化合物40参与的HAT反应进行了细致的条件筛选（Tables S11 in SI），得出如Fig. 6B entry 1所示的最优反应条件。条件筛选显示，以Fe(dpm)₃为催化剂、PhSi(OiPr)H₂为氢供体、DCE/(CH₂OH)₂为溶剂，能以47%的产率得到化合物46，高效地构建三个相关立体中心。46在醋酸促进下先脱去丙酮叉保护基，接着发生Ph₃PCl₂介导的半频哪醇重排，以两步44%的总产率得到所需反式CD环化合物38。

（Fig. 5，来源：PNAS）

（Fig. 6，来源：PNAS）

卡泊三醇及其类似物的合成和生物活性研究（Fig. 7）：

最后，作者开始尝试合成卡泊三醇（Calcipotriol, 7）及其类似物。如Fig. 7所示，CD环片段化合物38经三氟甲磺酸乙烯酯化，得到化合物47。47和A环片段化合物22发生Sonogashira偶联，得到化合物48。48先转化成NHPI酯49，再经电化学促进的还原脱羧偶联，得到产物51。51发生炔基单还原-烯烃异构化-脱保护基转化，最终得到卡泊三醇（7）。同时，为了合成卡泊三醇的类似物，化合物48先发生炔基单还原-烯烃异构化-脱保护基转化成化合物52。52在Fe(acac)₃催化下发生脱羧芳基化反应，得到一系列同类物53-57。生物活性研究显示，同类物53-57中57a对白细胞介素-17（IL-17A）抑制效果最好，但也比不上卡泊三醇。

（Fig. 7，来源：PNAS）

总结：
总之，Baran课题组通过去对称化反应、HAT反应、半频哪醇重排、还原脱羧偶联等反应简化了卡泊三醇A环和反式CD环的合成，实现卡泊三醇及其类似物的规模化模块化全合成。该研究工作为维生素D相关分子的合成提供了新的思路。

论文信息：
Convergent total synthesis of (+)-calcipotriol: A scalable, modular approach to vitamin D analogs
Jieyu Gu, Kevin X. Rodriguez, Yuzuru Kanda, Shenghua Yang, Michal Ociepa, Henrik Wilke, Arteen V. Abrishami, Lars Jørgensen, Tine Skak-Nielsen, Jason S. Chen, and Phil S. Baran
PNAS DOI: 10.1073/pnas.2200814119