【有机】江西师范大学刘云云和万结平课题组JOC：超声促进烯胺酮双键断裂合成α-硫氰基酮及可控一锅法合成2-氨基-4-芳基噻唑

导语

硫氰基由于其特有的S-C≡N结构而具有良好的反应活性，作为高度通用的转化官能团在许多有机反应中具有应用。烯胺酮在已知文献报道中可在不同条件下和硫氰酸盐发生烯基碳-氢键硫氰化反应得到硫氰化烯胺酮，并可以通过氨基参与和促进的环化得到2-氨基-4-芳甲酰基噻唑。然而，因烯胺酮结构中的芳甲酰基不参与转化，因此在产物结构多样性方面有一定限制。最近，江西师范大学化学化工学院刘云云和万结平课题组利用烯胺酮和硫氰酸铵为原料，通过超声促进C=C双键断裂的硫氰化反应合成了α-硫氰基酮。在此基础上，通过额外的加热实现了可控的2-氨基-4-芳基噻唑的合成，克服了已知方法仅能合成4-芳甲酰基噻唑的限制。相关成果在线发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00708）。

前沿科研成果

超声促进烯胺酮双键断裂合成α-硫氰基酮及可控一锅法合成2-氨基-4-芳基噻唑

有机硫氰酸酯是一类具有很高研究和产业价值的化合物，它与生物活性分子、有机材料中间体、金属有机配合物等息息相关。在此背景下，开发实用方法来获取硫氰化有机化合物一直是备受关注的研究工作。基于课题组对烯胺酮与硫氰酸盐的碳-氢键硫氰化反应(J. Org. Chem. 2019, 84, 2243-2251)以及烯胺酮碳-碳双键切断方面的研究基础(J. Org. Chem. 2021, 86, 1231-1237; Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 645-650; Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 877-883; J. Org. Chem. 2019, 84, 1064; Green Chem. 2019, 21, 3436-3441; Chem. Commun. 2016, 52, 1270等)。江西师范大学刘云云和万结平教授课题组近期在无金属催化条件下实现了烯胺酮碳-碳断裂模式下的α-硫氰基酮合成，并通过额外的加热合成了2-氨基-4-芳基噻唑，揭示了烯胺酮硫氰化转化及环化反应新模式。

作者先通过系统的条件优化，获得了合成α-硫氰基酮的最优条件。随后，在最优条件下，对反应的底物范围进行了研究。首先使用不同的烯胺酮与硫氰酸铵反应，结果如图1所示。烯胺酮类化合物对该反应展现出良好的兼容性。常见官能团取代的苯环、萘环、杂环烯胺酮以及羰基α-位有甲基取代的烯胺酮均能顺利参与反应，以中等至良好的产率生成目标产物。该方法同时可用于对孕酮类天然产物进行氰基化后期修饰。

图1. α-硫氰基酮的底物拓展（来源：J. Org. Chem.）

在此基础上，作者通过条件调控，在超声操作后，进一步加热实现了2-氨基-4-芳基噻唑类化合物的合成，并对产物合成范围进行了考察。结果如图2所示：该结果同样展示了本合成方法具有高度的官能团兼容性。烯胺酮结构中的芳甲酰基以及氨基结构均能灵活变换，并顺利得到目标噻唑产物。

图2. 2-氨基4-芳基噻唑产物范围（来源：J. Org. Chem.）

为了研究该反应的机理，作者进行了一系列的控制试验并通过高分辨质谱对中间体进行了定时检测。依据所获得的结果并结合文献信息，提出了可能的反应机理，如图3所示。最初，烯胺酮1和PIDA的偶联产生中间体A，该中间体A经配体交换得到硫氰基碘代中间体B。B还原消除PhI得到硫氰化烯胺酮C。同时，硫氰酸铵2与HOAc反应过程中生成的乙酸铵 (NH₄OAc)可以偶联C以提供仲胺D和NH₂结构的硫氰基烯胺酮E。在超声的促进下E水解为中间体F，并经过碳-碳双键断裂释放甲酰胺和供产物 3。当进一步加热时，仲胺D进攻3中的C≡N三键，以亲核加成的方式得到G。G经分子内环化产生中间体H，并进一步脱水产生噻唑产物4。

图3. 反应机理（来源：J. Org. Chem.）

总之，作者通过使用廉价易得的原料建立了在无过渡金属催化条件下α-硫氰基酮和2-氨基-4-芳基噻唑的合成策略。该工作具有操作简单、底物易得、环境友好等优点。更主要的是，反应转化模式新颖，扩展了烯胺酮反应在合成噻唑类化合物方面的产物多样性。该成果近期发表在J. Org. Chem.上 (DOI: 10.1021/acs.joc.2c00708)，刘云云副教授为第一和通讯作者，其他作者包括硕士生张涛和万结平教授。

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课题组简介

江西师范大学刘云云和万结平教授课题组主要从事有机合成方法研究，侧重发展高效平台合成子和试剂、生物质合成利用、步骤经济性和多样性导向合成、绿色合成催化等，旨在发展新型有机合成方法和策略的同时，为生物药物活性分子发现、天然产物/药物分子的后期修饰等提供合成方面的支持。

刘云云副教授简介

刘云云，副教授，博导。RSC Chemistry年度top 1%高被引中国作者。2010年毕业于浙江大学化学系，获理学博士学位（导师包伟良教授）。2010年7月进入江西师范大学化学化工学院工作。作为主持人承担国家自然科学基金研究项目2项，江西省自然科学基金2项。入选江西师范大学青年英才项目。主要研究领域为过渡金属催化的偶联反应及相关的串联有机合成、绿色催化等。在Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、Chin. J. Chem.和J. Org. Chem.等期刊发表论文100余篇。受邀担任包括Green Chemistry、Chemical Communications、Journal of Organic Chemistry、Chinese Journal of Chemistry等在内的10余个国内国际专业期刊审稿人，曾受邀担任SCI期刊Arkivoc编委（2013-2016）。

万结平教授简介

万结平，博士/硕士生导师。江西省百千万人才工程人选，江西省“青年井冈学者”，RSC Chemistry top 1%高被引中国学者，江西师范大学“正大学者”特岗教授。2010年6月在毕业于浙江大学化学系，获理学博士学位。同年加入江西师范大学化学化工学院从事教学科研工作，2011年9月至2012年8月受中德科学中心项目资助在德国亚琛工业大学从事合作研究。目前主要研究兴趣为多功能平台合成子（platform synthons）和实用试剂的开发应用、多样性导向合成、环境友好型催化及相关有机化合物生物活性研究等。获得主要奖励荣誉有江西省自然科学三等奖（排名第一）、江西省杰出青年基金（2016）、江西师范大学青年英才（首届），Thieme Chemistry Journal Award（2014）以及Publons & Clarivate评选的全球top 1%期刊论文评审人等。独立工作以来以发表论文140余篇，论文引用4000余次，H因子38。