【有机】Nat. Commun.：吡啶盐亲电试剂在C-N交叉偶联化学中的首次应用

导读：

近日，美国得克萨斯农工大学David C. Powers课题组开发了一种N-芳基氮杂环丙烷（aziridines）的合成方法，其涉及碘催化烯烃与N-氨基吡啶盐（N-aminopyridinium）的氮杂环丙烷化反应生成N-吡啶盐氮杂环丙烷，以及镍催化N-吡啶盐氮杂环丙烷与芳基硼酸的C-N交叉偶联过程。合成的N-吡啶盐氮杂环丙烷中间体可与多种亲核试剂进行开环反应，从而生成一系列1,2-氨基官能团化产物。机理研究表明，镍催化的偶联反应涉及溴化物促进的开环、镍催化的C-N键交叉偶联和氮杂环丙烷再次接入的过程。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-022-31032-w）。

（图片来源：Nat. Commun.）

正文：

氮杂环丙烷是合成1,2-氨基官能团化化合物的高效中间体，并广泛存在于各种天然生物碱和药物活性分子中。逆合成分析表明，氮烯等价物与烯烃底物相结合可生成氮杂环丙烷。然而，在实际反应中，通过氮烯转移的氮杂环丙烷化反应，由于氮烯的不稳定导致反应体系复杂，从而限制了反应的应用。自从Evans课题组报道铜催化烯烃的氮杂环丙烷化反应以来，已开发出无数过渡金属催化将氮烯转移到烯烃中的方法（Fig. 1a）。金属催化氮烯转移通常需吸电子基团（如N-磺酰基）以活化当量的氮进行转移，但对于金属催化芳基叠氮化物前体的氮烯转移却很少有文献报道。同时，将N-磺酰基氮杂环丙烷暴露于金属催化的交叉偶联条件下，通常会导致氮杂环丙烷的开环，而不是进行N-官能团化反应。通过N-保护的氮杂环丙烷脱保护或烯烃前体的氮杂环丙烷化反应，可直接合成含有N-H键的氮杂环丙烷（Fig. 1b）。然而，对于此类化合物的芳基化反应仍有待进一步探索。此外，N-氨基吡啶盐试剂是一种新型的双功能化试剂，其中N-磺酰基氨基吡啶盐已广泛应用于光氧化还原促进的烯烃双官能团化反应和芳香族C-H键的胺化反应。在此，David C. Powers课题组报道了一种碘催化烯烃与N-氨基吡啶盐的氮杂环丙烷化反应，从而生成一系列N-吡啶盐氮杂环丙烷。然后，N-吡啶盐氮杂环丙烷可与芳基硼酸进行镍催化的C-N键交叉偶联反应，从而合成N-芳基氮杂环丙烷衍生物（Fig. 1c）。

（图片来源：Nat. Commun.）

氮杂环丙烷化反应条件的筛选。当以苯乙烯1a与N-氨基吡啶盐2作为底物，以TBAI作为催化剂，PhIO作为添加剂，在乙腈溶剂中反应（含有4 Å 分子筛），可获得71%收率的N-吡啶盐氮杂环丙烷产物3a（Fig. 2）。

氮杂环丙烷化反应的底物范围扩展（Fig. 2）。首先，当苯乙烯的芳基上含有各种不同电性的基团时，均可顺利反应，获得相应的N-吡啶盐氮杂环丙烷产物3a-3r，收率为21-90%。2-乙烯基萘和2-乙烯基苯并噻吩也是合适的底物，反应获得相应的产物3s和3t，收率分别为79%和60%。对于电中性和富电子的底物，催化剂负载量为5 mol%，对于缺电子底物需将催化剂负载量提高至20 mol%。1,2-二取代烯烃的官能团化反应不具有立体专一性，如3u。对于几何构型受限的1,2-二取代烯烃，如茚（1v），反应可获得31%收率的单一非对映异构体3v。值得注意的是，该策略还可用于一些复杂药物分子的后期衍生化，如3w-3aa。此外，脂肪族烯烃也是合适的底物，但反应收率较低，如3ab和3ac。

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镍催化交叉偶联反应条件的筛选。当以N-吡啶盐氮杂环丙烷3与苯硼酸4作为底物，Ni(phen)Br₂作为催化剂，K₃PO₄作为碱，2,4,6-三甲基吡啶作为添加剂，在乙腈溶剂中反应，可获得87%收率的偶联产物5a（Fig. 3）。值得注意的是，该反应为吡啶盐亲电试剂在C-N交叉偶联反应中的首次应用。

镍催化交叉偶联反应的底物范围扩展（Fig. 3）。首先，芳基硼酸的芳基对位含有不同电性基团以及间位含有-SMe时，均可顺利进行反应，获得相应的产物5a-5k，收率为40-99%。然而，芳基硼酸的芳基邻位含有甲基时，未能进行反应，如5l。其次，含有各种芳基、萘基、杂芳基取代的N-吡啶盐氮杂环丙烷底物，同样可与体系兼容，获得相应的产物5m-5s，收率为36-79%。此外，对于一些结构复杂的硼酸与氮杂环丙烷衍生物，反应均可顺利进行，获得相应的产物5t-5ad，收率为24-77%。对于脂肪族烯烃衍生的氮杂环丙烷底物，反应效率较低，如5ae和5af。

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串联开环和交叉偶联反应的底物范围扩展（Fig. 4）。首先，在BF₃·OEt₂存在下，N-吡啶盐氮杂环丙烷3a可与卤源（如[TBA]Br、[TBA]Cl或Py·HF）或H₂O进行开环反应，获得1,2-卤代胺衍生物6a-6c或1,2-羟胺化合物6d，收率为55-98%。其他氧、氮和硫亲核试剂，也可顺利进行开环反应，获得产物6e-6j，收率为31-98%。吲哚也可作为碳亲核试剂，以37%的收率获得产物6k。其次，上述的开环产物还可继续进行镍催化的交叉偶联，从而获得相应的1,2-氨基官能团化化合物7e-7k，收率为39-98%。此外，开环产物6g和6j还可与更为复杂的硼酸分子进行交叉偶联反应，如7l和7m。

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反应机理的研究（Fig. 5）。金属催化氮杂环丙烷的交叉偶联反应通常生成开环产物。相反，该策略通过镍催化C-N偶联反应可生成N-芳基氮杂环丙烷，且氮杂环丙烷单元保持完整。机理研究表明，镍催化的偶联反应涉及溴化物促进的开环、镍催化的C-N键交叉偶联和氮杂环丙烷的再次接入过程。

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总结：

David C. Powers课题组开发了一种高效合成N-芳基氮杂环丙烷的策略。其中，合成的N-吡啶盐氮杂环丙烷中间体可与多种亲核试剂进行开环反应。机理研究表明，镍催化的偶联反应涉及溴化物促进的开环、镍催化的C-N键交叉偶联和氮杂环丙烷再次接入的过程。

论文信息：

N-Aminopyridinium reagents as traceless activating groups in the synthesis of N-Aryl aziridines

Hao Tan, Samya Samanta, Asim Maity, Pritam Roychowdhury & David C. Powers

Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-022-31032-w