近日，德国海德堡大学A. Stephen K.
Hashmi教授课题组首次报道了一种无需催化剂和添加剂，可在日光诱导下实现多种醛的自氧化反应，从而生成了一系列羧酸衍生物 。该氧化体系以空气为氧源、日光为光源，具有绿色、原子经济性高、合成成本低等优点。同时，该策略很容易进行克级规模实验。此外，即使在较低的温度和日光条件下，反应也能够顺利进行。相关研究成果发表在Green Chem. 上（DOI: 10.1039/D2GC01429G）。
（图片来源： Green Chem. ）
羧酸是最常见的碳基官能团之一，被广泛用作化学、材料科学、生命科学、食品科学等诸多领域的活性分子或合成中间体。通常，通过相应醛的氧化是制备羧酸最常用的方法（Scheme 1A）。然而，早期研究需使用化学计量的氧化剂，从而存在潜在的环境危害以及原子经济性低等缺点。因此，开发更为绿色、高效的氧化方法一直受到广泛的关注。氧气是一种理想的氧化剂，与其他氧化剂相比具有独特的优势（水是唯一的副产物，具有高原子经济性）。目前，化学家们已开发多种过渡金属和有机催化纯氧与醛的氧化反应以及光氧化策略（通常需额外的光敏剂或有机小分子）。然而，纯氧的使用仍具有潜在的危害性，如助燃性、爆炸性等。为了避免这些问题，使用空气代替纯氧的氧化策略极具吸引力，但空气氧化策略也通常需特殊的反应条件，如复杂的催化剂、额外的添加剂、更高的温度等。
苯甲醛（λ max = 340 nm）等醛类物质在光激发下可成为具有高活性的三重态n,π *态物质。1993年，Turro课题组提出了苯甲醛的光解机理，认为苯甲醛在光激发下可形成共同的triplet geminate自由基对。此外，较早的研究表明，液相中的醛类可被溶解的氧气缓慢氧化，形成相应的酸。同时，机理研究表明，反应涉及自由基链过程（即链引发、链增长和链终止），而链引发是反应的关键。在此，Hashmi教授课题组首次报道了一种在日光下将醛类自动氧化为羧酸的方法 （Scheme 1B）。
（图片来源： Green Chem. ）
反应条件的筛选 （Table 1与Figure 1）。当以4-甲氧基苯甲醛1a 作为底物，日光作为光源、空气作为氧源，在丙酮溶剂中室温下反应2 h，可获得99%收率的对甲氧基苯甲酸产物2a 。
（图片来源： Green Chem. ）
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底物范围的扩展 （Table 2）。首先，一系列具有不同电性取代基的芳香醛，均可顺利进行反应，获得相应的羧酸产物2a -2aa ，收率为75-99%。其次，联苯基醛、萘基醛以及各种杂芳基醛，均与体系兼容，获得相应的羧酸产物2ab -2ai ，收率为15-95%。其中，5-甲基噻吩-2-羧酸（2ag ）、苯并[b ]噻吩-2-羧酸（2ah ）和1-甲基-1H -吡唑-4-羧酸（2ag ）在标准下条件的收率较低。此外，α,β-不饱和醛以及一系列烷基醛底物，也可顺利进行反应，获得相应的羧酸产物2aj -2ap ，收率为54-98%。然而，通过该体系未能获得羧酸产物2aq -2au 。
（图片来源： Green Chem. ）
反应实用性的研究 （Scheme 2）。首先，克级规模实验可获得99%收率的苯甲酸2b 与96%收率的辛酸2am 。其次，苯酚经Reimer-Tiemann反应可生成水杨醛1av ，1av 经两步法可以95%的收率合成阿司匹林2av ，且无需柱层析纯化（仅需重结晶）。
（图片来源： Green Chem. ）
自氧化反应的光源条件 （Figure 2）以及温度的研究 （Figure 3）。自氧化的光源研究表明，醛的自氧化过程即使在自然光下也能顺利进行，而日光直射可以加快反应的过程。自氧化的温度研究表明，室外温度越高，反应速率越快，说明温度对醛类的自氧化有正向影响。同时，即使在4-12 ℃，醛的自氧化也可以被日光有效地诱导。
（图片来源： Green Chem. ）
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此外，作者通过对比氧气、空气与氮气对于自氧化反应的影响时发现 ，苯甲醛在空气中自氧化趋势稳定，在氮气中未检出产物。在1 atm氧气下，苯甲醛2b 的转化率急剧增加，且可选择性转化为过氧苯甲酸3b （Scheme 3A）。在日光下诱导5 h后，过氧苯甲酸3b 的含量高达76%，3b 可直接应用于磺酰基、亚磺酰基和N -氧化物等一般氧化物的合成（Scheme 3B）。
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向1a 的标准反应体系中加入TEMPO，反应完全被抑制，从而表明反应涉及自由基的过程 （Scheme 4A）。最后，作者提出一种合理的反应机理 （Scheme 4B）。首先，醛1 在日光辐射下被激发形成高反应性三重态n,π *配合物1A ，经氢原子转移（HAT）缓慢生成自由基对（1B 和1C ）。其次，自由基1B 和氧气反应，生成过氧自由基1D 。过氧自由基D 攫氢生成自由基1B 和过氧化物1E 。由1E 与醛1 经Baeyer-Villiger重排可生成目标羧酸产物2 。此外，自由基1C 与氧气反应可生成过氧自由基1F ，其可与醛1 经HAT形成中间过氧化物1G 和自由基1B 。过氧化物1G 与醛1 加成生成Criegee中间体1H ，然后再经Baeyer-Villiger重排，从而生成羧酸2 和醛1 。
（图片来源： Green Chem. ）
总结： 德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi教授课题组首次报道了一种日光（绿色可再生光源）诱导醛的自氧化反应，从而生成一系列羧酸衍生物。同时，该反应无需使用催化剂以及添加剂，具有高原子经济性、反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性高等特点。此外，纯氧可以促进该种转化并选择性地生成过氧羧酸衍生物。
Catalyst- and Additive-Free Sunlight-Induced Autoxidation
of
Aldehydes to Carboxylic Acids
Hongwei Shi, Jun Li, Tao Wang, Matthias Rudolph, and A.
Stephen K. Hashmi* Green Chem. DOI: 10.1039/D2GC01429G
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