近日，华中科技大学唐从辉课题组报道了一种通用的双功能钴配合物催化无受体脱氢合成含氮杂环的体系，为多种氮杂环的绿色构建提供了一种高效便捷的新方法，相关研究成果发表在Org. Chem. Front.（DOI: 10.1039/D2QO00683A）。该催化体系中的半三明治型钴配合物易于制备，金属与N,N-双齿配体螯合——避免了磷配体的使用，可用于催化醇和胺的无受体脱氢合成嘧啶、喹啉、咪唑、喹喔啉和吲哚等多种小分子药物骨架中常见的含氮杂环。70余种含氮杂环产物可以在几乎相同的反应条件下得到，最高产率可达99%，证明了该催化体系的通用性和实用性。机理研究表明，这种钴配合物在碱处理后形成催化活性物种，并能够通过金属-配体协同实现对醇的无受体脱氢过程。
图1. 双功能钴催化无受体脱氢合成含氮杂环（来源：Org. Chem. Front.）
一种通用的双功能钴催化无受体脱氢合成含氮杂环的反应
含氮杂环是药物、生物活性分子、功能材料和农用化学品中的一类重要结构单元。过去的几十年中，氮杂环的合成取得了一系列重要进展，近年来无受体脱氢偶联（ADC）反应的出现为氮杂环合成提供了一条可持续、原子经济性高的方法。在无受体脱氢反应的发展过程中起关键催化作用的通常是一类过渡金属三齿配体配合物。近年来，相比Ir和Ru等贵金属催化，钴催化的无受体脱氢合成氮杂环的方法也取得了明显进展（图2）。Milstein、Zhang、Balaraman、Kundu课题组分别报道了不同类型的三齿钴配合物用于含氮杂环的合成，分别用于特定种类的1-2种氮杂环的制备。但该类型反应仍然存在以下问题待解决：一方面亟需发展普适性的ADC催化体系，另一方面需尽量使用易于合成的配体。本工作报道的双齿氮配体避免了含磷配体制备中对水、氧敏感性的要求，同时制备简单、可放大规模合成。该配体与钴络合形成的催化剂具有半三明治结构，能够在几乎相同的条件下催化合成5类70余种氮杂环。
图2. 钴催化的无受体脱氢合成氮杂环（来源：Org. Chem. Front.）
首先，作者开发了一系列不同取代基的吡啶吡唑基配体，并利用这些配体与钴(III)配位合成了相应的半夹心型双齿钴配合物。在以苯甲脒、1-苯乙醇、苄醇作为模板底物制备嘧啶的反应优化中，催化剂A展现出最佳的活性，收率为75%（图3）。
图3. 反应条件及催化剂结构（来源：Org. Chem. Front.）
在获得上述最佳反应条件后，作者首先对一级醇和二级醇的底物进行了拓展（图4）。芳基上有不同电性基团取代、杂芳基取代以及烯基取代的一级醇，均可顺利反应，获得相应的产物4a-4p。其次，不同取代基的二级醇也与体系很好地兼容，获得相应的产物4t-4y。此外，用胍对苯甲脒进行替代，也能够以高收率获得产物4z。
图4. 钴催化的无受体脱氢偶联合成嘧啶（来源：Org. Chem. Front.）
在以上合成了一系列的嘧啶之后，作者希望通过这种新型双功能钴催化剂实现更多的合成应用。在催化剂A的作用下，2-氨基苄醇与酮类底物非常顺利地反应合成了各种喹啉（图5, 7a-7q）。高兴的是，更具挑战性的仲醇也可以替代酮类实现喹啉的合成（图5）。
图5. 钴催化的无受体脱氢偶联合成喹啉（来源：Org. Chem. Front.）
苯并咪唑结构是畅销药物中常见的结构单元，本工作中发展的催化体系也可以用于该类骨架的合成（图6, 9a-9k）。作者使用1,2-苯二胺充当[C2+N2]合成子、伯醇充当C1合成子，高效地制备了一系列苯并咪唑类化合物。同样，利用1,2-苯二胺作为[C2+N2]合成子、1,2-二醇作为C2合成子也可以实现[4+2] ADC反应，获得喹喔啉类产物（图6, 11a-11e）。同时，这种双功能钴催化剂还可用于吲哚的合成（图6, 13）。
图6. 钴催化的无受体脱氢偶联合成苯并咪唑、喹喔啉和吲哚（来源：Org. Chem. Front.）
为了了解催化机理，作者也开展了一系列机理实验（图7）。通过对催化剂A进行碱处理制备了钴络合物A1（图7，a），实验表明用催化剂A1代替催化剂A也得到了81%的嘧啶产物，证明A1可能是催化活性物种（图7，b）。另外，对催化剂A的氮配体进行甲基化制备了相应的催化剂H（图7，c），其代替催化剂A时嘧啶产物的产率显著下降（图7，d），证明了催化剂A的金属-配体协同脱氢过程至关重要。最后，通过对照实验验证了化合物14和15是可能的反应中间体。
图7. 机理实验（来源：Org. Chem. Front.）
作者根据上述研究和文献先例，提出了如下新型无受体脱氢偶联体系的合理反应机制（图8）。
图8. 推测的反应机理（来源：Org. Chem. Front.）
综上，作者报道了一种新型通用的双功能钴配合物催化无受体脱氢合成含氮杂环的体系，该体系具有易于操作、绿色高效、通用和实用性强的特点。
上述工作以“A General and Practical Bifunctional Cobalt Catalytic System for N-Heterocycle Assembly via Acceptorless Dehydrogenation”为题发表在Org. Chem. Front.（DOI: 10.1039/D2QO00683A）。课题组博士研究生田海涛为第一作者，唐从辉研究员为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（22001086）、中央高校基本科研业务费（HUST 2020kfyXJJS094）、北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室（K202011）的资助。 
