最近,加拿大渥太华大学(University of Ottawa)的Louis Barriault课题组报道了二萜类天然产物ginkgolides A-B的形式合成和ginkgolide C的首次全合成。该研究工作通过一系列非对映选择性C-C键构建反应和细致的氧化反应来实现ginkgolides A-C的统一式全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c08351)。
Ginkgolides是从“活化石”银杏树的树叶和根皮中分离出的一类复杂的高氧化态二萜天然产物(Figure 1A)。其中,Ginkgolides A(1)、B(2)、C(3)、M(4)是由Furukawa, S.在1932年首次分离得出,直到1967年才被Nakanishi, K.等人鉴别出分子结构。Ginkgolides J(5)是由Weinges, K.等人在1987年分离得出。Ginkgolides K、L、P、Q是由Wang, Y.和Peng, G.-P.等人分离得出。Ginkgolides类天然产物,特别是Ginkgolide B(2),是一种重要的血小板聚集受体(platelet-aggregating receptor,
PAFR)拮抗剂。血小板聚集受体是慢性或急性炎症中存在的一种强效抗炎因子。同时,有报道显示Ginkgolides对中枢神经系统疾病(阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化)的治疗和偏头痛预防性治疗也有潜在疗效。
Ginkgolides具有紧密且高氧化态的分子结构,包括6个五元环、2个相邻的季碳立体中心和1个不常见的叔丁基,合成难度巨大。Corey组和Crimmins组已经完成ginkgolides A(1)、B(2)的全合成。Ginkgolide C(3)是ginkgolides类天然产物中最复杂的一个分子,含有12个连续的立体中心和11个氧化碳,实现其全合成有助于发展出新的合成策略和方法。最近,加拿大渥太华大学的Louis Barriault课题组报道了ginkgolide C的首次全合成以及ginkgolides
A-B的形式合成。其逆合成思路如Figure 1B所示,以关键中间体7为前体,经立体选择叔丁基加成和5-exo-dig环化得到化合物6,6经aldol反应构建碳碳键,再经氧化态调整转化成ginkgolide C(3)。关键中间体7的合成是以商业可得化合物11和12为原料,经Claisen重排和RCM反应转化成化合物8,8再经Sonogashira偶联(和苯乙炔10)、烷基化(和碘化物9)、氧化和环化反应转化成中间体7。
(Figure 1, 来源:J.
Am. Chem. Soc.)
Ginkgolides A-B的形式合成(Scheme 1):
作者首先尝试合成关键中间体,以期实现ginkgolides
A-C的合成。如Scheme 1A所示,原料11先发生二甲基缩酮化,再和原料12发生Claisen重排转化成化合物13,构建起第1个季碳立体中心。13经RCM反应构建起B环,然后在DBU促进下异构化烯烃双键得到α,β-不饱和酯14。14先转化成乙烯基三氟甲磺酸酯,再和苯乙炔10发生Sonogashira偶联得到烯炔15。15和碘化物9经立体选择性烷基化反应高产率、高选择性地得到化合物16(93%,
d.r.>20:1),构建起第2个季碳立体中心。16经m-CPBA环氧化得到α-环氧化产物的内酯化产物17(35%)和β-环氧化产物18(51%)。其中,17可经乙酰化-脱TBS保护基一锅反应转化成目标产物19;18则可在碱性条件下发生内酯化和脱TBS保护基转化成目标产物19。19经DMP氧化和缩醛化一锅反应转化成二甲基缩醛20。20经DIBAL-H还原-脱缩醛化-分子内缩醛化-乙酰基保护得到异头物(anomers)22和23这对关键中间体。
(Scheme 1, 来源:J.
Am. Chem. Soc.)
接着,作者以中间体23为原料尝试实现ginkgolides
A(1)和B(2)的形式合成。如Scheme 1B所示,中间体23经二氧化硒和DMP两次氧化的一锅反应得到烯酮24(78%, r.r. =6.4:1)。24经立体选择性叔丁基铜试剂参与的共轭加成和TBAF脱除烯醇硅醚的TMS一锅反应转化成化合物25。25经还原和5-exo-dig环化一锅反应构建D环,得到化合物26。26再经臭氧裂解和IBX/MPO氧化即可转化成关键前体28。28可以通过Corey组报道的合成路线,分别经10步和6步反应转化成ginkgolides A(1)和B(2),实现其形式合成。
Ginkgolide C的全合成(Scheme 2):
最后,作者以中间体22为原料尝试实现“最重要的”ginkgolide C(3)的首次全合成。如Scheme 2所示,中间体22经二氧化硒和DMP两次氧化的一锅反应得到烯酮29(85%)。29经立体选择性叔丁基铜试剂参与的共轭加成-TBAF脱除烯醇硅醚的TMS-碱脱除乙酰基-5-endo-dig环化一锅反应转化成化合物30。30在Davis氧化条件下构建E环羰基ɑ-羟基,再经MOM保护得到化合物31。31经氧化裂解碳碳双键得到次要产物内半缩醛32(18%)和主要产物内酯33(73%)。32可以在I2/K2CO3条件下转化成33。33经硼氢化钠还原和氢氧化钠裂解脱除苯甲酰基,然后在乙酸促进下发生内酯化转化成化合物34。34在一步的IBX/MPO氧化条件下可转化成烯酮35,但产率较低(35%)。因此,可先用DMP氧化成酮,再经硒化/氧化消除以3步反应75%的中等产率转化成烯酮35。35在PPTS/Py/Ac2O/PhCl条件下回流反应,能以66%的产率得到烯醇化物36。该反应中如果不加Ac2O,则会因MOM的脱去导致羟基裸露而生成数个副产物。36经环氧化-烯醇化物加成-酸促进环氧开环内酯化转化成化合物37。37经立体选择性DMDO环氧化和进一步氧化得到化合物38。38在碳酸钾条件下脱除乙酰基即可得到天然产物ginkgolide
C(3),实现其首次全合成。
(Scheme 2, 来源:J.
Am. Chem. Soc.)
总之,Louis
Barriault课题组经26步反应实现ginkgolide C的首次全合成,并经17步反应实现ginkgolides
A-B的Corey关键前体合成。该研究工作有助于ginkgolides类天然产物的合成和生物活性研究。
Total Synthesis of Ginkgolide
C and Formal Syntheses of Ginkgolides A and B
Martin
Hébert, Gabriel Bellavance, and Louis Barriault*J.
Am. Chem. Soc. DOI:
10.1021/jacs.2c08351