最近，加拿大渥太华大学（University of Ottawa）的Louis Barriault课题组报道了二萜类天然产物ginkgolides A-B的形式合成和ginkgolide C的首次全合成。该研究工作通过一系列非对映选择性C-C键构建反应和细致的氧化反应来实现ginkgolides A-C的统一式全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c08351）。
Ginkgolides是从“活化石”银杏树的树叶和根皮中分离出的一类复杂的高氧化态二萜天然产物（Figure 1A）。其中，Ginkgolides A（1）、B（2）、C（3）、M（4）是由Furukawa, S.在1932年首次分离得出，直到1967年才被Nakanishi, K.等人鉴别出分子结构。Ginkgolides J（5）是由Weinges, K.等人在1987年分离得出。Ginkgolides K、L、P、Q是由Wang, Y.和Peng, G.-P.等人分离得出。Ginkgolides类天然产物，特别是Ginkgolide B（2），是一种重要的血小板聚集受体（platelet-aggregating receptor,
PAFR）拮抗剂。血小板聚集受体是慢性或急性炎症中存在的一种强效抗炎因子。同时，有报道显示Ginkgolides对中枢神经系统疾病（阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化）的治疗和偏头痛预防性治疗也有潜在疗效。
Ginkgolides具有紧密且高氧化态的分子结构，包括6个五元环、2个相邻的季碳立体中心和1个不常见的叔丁基，合成难度巨大。Corey组和Crimmins组已经完成ginkgolides A（1）、B（2）的全合成。Ginkgolide C（3）是ginkgolides类天然产物中最复杂的一个分子，含有12个连续的立体中心和11个氧化碳，实现其全合成有助于发展出新的合成策略和方法。最近，加拿大渥太华大学的Louis Barriault课题组报道了ginkgolide C的首次全合成以及ginkgolides
A-B的形式合成。其逆合成思路如Figure 1B所示，以关键中间体7为前体，经立体选择叔丁基加成和5-exo-dig环化得到化合物6，6经aldol反应构建碳碳键，再经氧化态调整转化成ginkgolide C（3）。关键中间体7的合成是以商业可得化合物11和12为原料，经Claisen重排和RCM反应转化成化合物8，8再经Sonogashira偶联（和苯乙炔10）、烷基化（和碘化物9）、氧化和环化反应转化成中间体7。
（Figure 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
Ginkgolides A-B的形式合成（Scheme 1）：
作者首先尝试合成关键中间体，以期实现ginkgolides
A-C的合成。如Scheme 1A所示，原料11先发生二甲基缩酮化，再和原料12发生Claisen重排转化成化合物13，构建起第1个季碳立体中心。13经RCM反应构建起B环，然后在DBU促进下异构化烯烃双键得到α,β-不饱和酯14。14先转化成乙烯基三氟甲磺酸酯，再和苯乙炔10发生Sonogashira偶联得到烯炔15。15和碘化物9经立体选择性烷基化反应高产率、高选择性地得到化合物16（93%,
d.r.>20:1），构建起第2个季碳立体中心。16经m-CPBA环氧化得到α-环氧化产物的内酯化产物17（35%）和β-环氧化产物18（51%）。其中，17可经乙酰化-脱TBS保护基一锅反应转化成目标产物19；18则可在碱性条件下发生内酯化和脱TBS保护基转化成目标产物19。19经DMP氧化和缩醛化一锅反应转化成二甲基缩醛20。20经DIBAL-H还原-脱缩醛化-分子内缩醛化-乙酰基保护得到异头物（anomers）22和23这对关键中间体。
（Scheme 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
接着，作者以中间体23为原料尝试实现ginkgolides
A（1）和B(2）的形式合成。如Scheme 1B所示，中间体23经二氧化硒和DMP两次氧化的一锅反应得到烯酮24（78%, r.r. =6.4:1)。24经立体选择性叔丁基铜试剂参与的共轭加成和TBAF脱除烯醇硅醚的TMS一锅反应转化成化合物25。25经还原和5-exo-dig环化一锅反应构建D环，得到化合物26。26再经臭氧裂解和IBX/MPO氧化即可转化成关键前体28。28可以通过Corey组报道的合成路线，分别经10步和6步反应转化成ginkgolides A（1）和B（2），实现其形式合成。
Ginkgolide C的全合成（Scheme 2）：
最后，作者以中间体22为原料尝试实现“最重要的”ginkgolide C（3）的首次全合成。如Scheme 2所示，中间体22经二氧化硒和DMP两次氧化的一锅反应得到烯酮29（85%)。29经立体选择性叔丁基铜试剂参与的共轭加成-TBAF脱除烯醇硅醚的TMS-碱脱除乙酰基-5-endo-dig环化一锅反应转化成化合物30。30在Davis氧化条件下构建E环羰基ɑ-羟基，再经MOM保护得到化合物31。31经氧化裂解碳碳双键得到次要产物内半缩醛32（18%）和主要产物内酯33（73%）。32可以在I2/K2CO3条件下转化成33。33经硼氢化钠还原和氢氧化钠裂解脱除苯甲酰基，然后在乙酸促进下发生内酯化转化成化合物34。34在一步的IBX/MPO氧化条件下可转化成烯酮35，但产率较低（35%）。因此，可先用DMP氧化成酮，再经硒化/氧化消除以3步反应75%的中等产率转化成烯酮35。35在PPTS/Py/Ac2O/PhCl条件下回流反应，能以66%的产率得到烯醇化物36。该反应中如果不加Ac2O，则会因MOM的脱去导致羟基裸露而生成数个副产物。36经环氧化-烯醇化物加成-酸促进环氧开环内酯化转化成化合物37。37经立体选择性DMDO环氧化和进一步氧化得到化合物38。38在碳酸钾条件下脱除乙酰基即可得到天然产物ginkgolide
C（3），实现其首次全合成。
（Scheme 2, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
总之，Louis
Barriault课题组经26步反应实现ginkgolide C的首次全合成，并经17步反应实现ginkgolides
A-B的Corey关键前体合成。该研究工作有助于ginkgolides类天然产物的合成和生物活性研究。
Total Synthesis of Ginkgolide
C and Formal Syntheses of Ginkgolides A and B
Martin
Hébert, Gabriel Bellavance, and Louis Barriault*J.
Am. Chem. Soc. DOI:
10.1021/jacs.2c08351
