【有机】JACS：Ni/光双催化对映选择性合成N-苄基杂环

近日，美国加州理工大学Sarah E. Reisman教授课题组在J. Am. Chem. Soc. 上发表题为“Enantioselective Synthesis of N‑Benzylic Heterocycles by Ni/Photoredox Dual Catalysis”的研究论文（DOI: 10.1021/jacs.2c07917）。作者利用Ni/光双催化，实现了α-N-杂环三氟硼酸盐与芳基溴的不对称交叉偶联反应。使用双恶唑啉（BiOX）作为手性配体，这种C(sp²)−C(sp³)交叉偶联可以合成一系列具有良好对映选择性的与药物相关的手性N-苄基杂环。下面对该文章进行赏析。

图 1 手性N-苄基杂环及其对映选择性合成（来源：JACS）

手性N-苄基杂环是许多药物的基础结构（图1a），这一结构通常是通过生成手性C−N键构建的，尤其是通过S_N2取代反应（图1b）。然而，这类反应需要合成手性的亲电试剂，而且对杂环的亲核性敏感，产物对映选择性受底物影响较大。虽然新兴的烯烃氢化反应是一种很有前景的替代反应，但是对映选择性合成N-苄基杂环的范围非常有限。作者考虑可以利用现成的芳基卤化物或类似物，通过C(sp²)−C(sp³)交叉偶联反应构建N-苄基杂环。

尽管Ni/光双催化交叉偶联反应具有强大的形成C(sp²)−C(sp³)的能力，但是到目前为止，大多数反应使用非手性配体得到外消旋或非手性产物。如图1c所示，目前不对称Ni/光双催化反应包括Fu和MacMillan课题组发展的N-Boc保护的氨基酸芳基化反应，以及Pezzetta、Bonifazi和Davidson课题组发展的α-N-杂环羧酸的芳基化反应。其中，Bonifazi和Davidson课题组开发的方法可以合成手性N-苄基杂环，但对映选择性和收率均不理想。如图1d所示，作者设想α-N-杂环三氟硼酸盐（如1）与（杂）芳基卤化物的交叉偶联作为合成化合物（如3）的替代方法。

图2 配体的高通量筛选及反应条件优化（来源：JACS）

作者使用烷基三氟硼酸钾1a和5-溴-2-氯嘧啶2a作为模板底物尝试不对称交叉偶联反应，以NiCl₂·dme为镍源，Ir[dFCF₃ppy]₂(bpy)PF₆为光催化剂，K₂HPO₄为碱，利用高通量实验（high-throughput experimentation，HTE）对手性配体进行了初步筛选（图2a）。筛选结果显示，在多种溶剂中，BiOX配体L1和L2可以分别以较高的收率和对映选择性得到目标产物3a。继续优化后确定了如图2b所示的最优反应条件（entry 1），随后的一系列控制实验证明了体系中各个组分的重要性（entries 8-12）。

图3 芳基溴底物适用范围（来源：JACS）

基于最优反应条件，作者使用L1对芳基溴的适用范围进行了考察（图3）。当嘧啶2位含有给电子和吸电子取代基时，偶联产物3a-e具有较高的对映选择性。一系列取代的吡啶（3f-k）及缺电子芳环底物（3l-o）均能在体系中良好地兼容，烯基溴底物2r也能与1a偶联，以83% ee得到产物3r。对比而言，缺电子芳基溴的结果更好，而溴苯的结果较差（3p）。对于某些底物，使用配体L2可以得到更好的收率（如3l和3p）。为了评估非杂芳基卤代物的底物范围，与其他已发表的涉及Ni/光双催化的芳基化合物相比较，作者计算出了约2600个非杂环芳基溴化物，根据前人工作将底物进行聚类分析，选择考察了其中具有代表性和多样化的底物（详见本文SI）。

有趣的是，当使用酰胺取代的吡啶底物2q时，配体L1和L2都只能生成消旋产物3q。作者认为可能的原因是底物2q作为配体与手性配体产生了竞争配位。另外，实验也证明产物3q可以作为配体在标准条件下催化1a与2a的偶联反应，得到消旋的产物3a。

图4 烷基三氟硼酸钾底物适用范围（来源：JACS）

虽然图3中的条件适用于2位酯基取代的吡咯1a的偶联，2-MeTHF是一系列烷基三氟硼酸盐最常用的溶剂，但进一步优化溶剂可以提高特定底物组合的产率。作者观察到一个关键现象：当三氟硼酸盐在反应溶剂中少量溶解时，产物的产率通常较高。他们认为，烷基自由基在溶液中的受控释放（受烷基三氟硼酸盐溶解度的影响）有利于偶联，并减缓光照脱硼化和二聚产物的形成。例如，N-Boc-氨基吡唑4h在2-MeTHF中溶解度较低，与2a偶联以70%的收率和80%的ee得到5h（图4）；结构相似的吡唑4i（5i的前体）在2-MeTHF中高度溶解，在标准条件下，光照脱硼反应占主导地位。

根据这些初步发现，作者在不同溶剂中分别使用L1和L2对各种烷基三氟硼酸盐进行了高通量筛选，快速确定了哪种溶剂和配体组合对给定的三氟硼酸酯表现最好（图4）。使用配体L1或L2，多种取代吡咯的三氟硼酸盐（4a-f）可以顺利地参与反应，以中等到优异的对映选择性获得目标产物。另外，基于7-氮杂吲哚（5g）、吡唑（5h-i）、邻苯二甲酰亚胺（5j）以及N-Boc吡咯烷（5k）的各类底物均可以高效地参与转化。

图5 机理研究（来源：JACS）

在之前类似的交叉偶联反应中，涉及到由Ni⁰被自由基氧化加成形成Ni^I和Ni^II配合物的机理。作者首先由L2和Ni(cod)₂与2a混合原位生成L₂·Ni^IIArBr配合物中间体，然后加入底物1a，[Ir]催化剂和K₂HPO₄，再用450 nm光照射，最终未能得到3a（图5a）。然而，这个实验不能最终排除芳基卤化物首先氧化加成的机理。在标准条件下，作者加入自由基捕获剂TEMPO，最终可以检测到TEMPO加合物6的生成（图5b）。对照实验中，1a和TEMPO在有[Ir]催化剂，没有Ni和2a存在的情况下光照，最终以51%的收率形成加合物6；而且化合物6在没有光催化剂的情况下无法生成（图5c）。这些结果说明反应过程中存在烷基自由基中间体，且该自由基是由[Ir]催化剂作用产生的。

总结：Sarah E. Reisman教授课题组实现了Ni/光双催化N-杂环苄基三氟硼酸盐与芳基溴的对映选择性交叉偶联反应，得到丰富多样的药学相关的手性N-苄基杂环化合物。通过确定BiOX配体作为最佳催化剂骨架，利用HTE显著简化了反应的筛选，可以快速优化各种三氟硼酸盐的反应条件。值得注意的是，N-杂环苄基三氟硼酸盐的溶解度可以作为一种控制自由基生成的策略。作者认为，在相关反应研究工作中，三氟硼酸盐的溶解度很少被讨论，预计这一发现可以在其他反应体系中得到应用。本文所描述的结果可作为将药物化学中对映选择性Ni/光双催化反应的工作流程。

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论文信息：

Enantioselective Synthesis of N‑Benzylic Heterocycles by Ni/Photoredox Dual Catalysis

Caitlin R. Lacker, Travis J. DeLano, Emily P. Chen, Jongrock Kong, Kevin M. Belyk,* Tiffany Piou,* and Sarah E. Reisman*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c07917