【有机】奥地利因斯布鲁克大学Thomas Magauer课题组JACS：天然产物Psammaplysin A的全合成

导读：近日，奥地利因斯布鲁克大学Thomas Magauer课题组报道了一种二氢氧杂环庚三烯-螺异噁唑啉（dihydrooxepine-spiroisoxazoline，DOSI）天然产物的一般合成策略，以廉价的原料为初始底物，经13步反应，实现了外消旋Psammplysin A的首次全合成。该全合成策略涉及两个关键步骤：（1）通过非对映选择性Henry反应/环化串联过程，一步实现C7-羟基化异噁唑啉骨架的构建；（2）通过区域选择性Baeyer-Villiger扩环实现了全取代二氢氧杂环庚三烯骨架的构建，并且避免先前观察到的氧杂环庚三烯-芳烃氧化物重排的风险。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c10010）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

二氢氧杂环庚三烯-螺异噁唑啉（DOSI）天然产物是一种结构独特的海洋生物碱家族，包括psammaplysins、ceratinamides、ceratinadins和frondoplysins。其中，psamaplysins是最大的一类（>35个成员），具有抗癌、抗疟疾、抗HIV或抗生素活性。1982年，Kashman课题组从海绵Psammaplysilla purpurea中首次分离出了psamaplysin A（1）（Scheme 1A）。最初，1的结构被认为是具有C6环己二烯-螺异噁唑啉骨架，类似于aerothionin（2）。1985年，Clardy课题组通过详细的NMR研究和单晶X-射线晶体学分析进一步确认了产物的结构，随后又花费了30多年对其绝对构型进行了验证。其中，结构独特的二氢氧杂环庚三烯骨架的生物合成通常被认为是由二溴酪氨酸（3）经氧化以及开环完成的。对于aerothionin（2）的合成，作者假设在环氧化物中间体C6-位直接进行分子内开环。同时，6π-电环化开环引发芳烃氧化物重排为氧杂环庚三烯的过程，可能参与1的合成（Scheme 1B）。在Clardy课题组的开创性发散合成过程的研究中，实现了2的形式合成，但未实现1的合成。有趣的生物学特性和分子骨架的独特功能化模式使1成为一个强大的合成靶标。令人惊讶的是，尽管Clardy课题组对其进行了早期研究，并且越来越多的方法可用于构建二氢氧杂环庚三烯，但对于DOSI天然产物的合成尚未实现。

在最初的研究中，作者发现二醇5通过使用Martin硫化物脱水试剂进行脱水以及使用DMP进行氧化，可生成醛中间体6；6经自发的芳烃氧化物-氧杂环庚三烯重排，可以30%的收率得到氧杂环庚三烯7（Scheme 1B）。作者认为，7是合成1的重要前体，但7在储存时不稳定，会缓慢分解为未知的芳香族副产物。将7转化为8b的过程更为具挑战，因为芳烃氧化物9是唯一产物。此外，在对腈氧化物[3+2]-环加成反应产物异噁唑啉10的羟基化研究中，作者没有得到目标羟基化产物11，而是以65%的收率得到开环产物12。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的讨论，作者进行了相关的逆合成分析（Scheme 2）。首先，psammplysin A（1）可通过13和14进行侧链偶联进行合成。其次，15经Baeyer-Villiger扩环可生成14。16a通过非对映选择性Henry环化可生成15。16a可由市售的2-羟基-亚甲基环己酮（17）进行合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对psammplysin A的全合成进行了研究（Scheme 3）。以市售的2-羟基-亚甲基环己酮（17）为初始底物，使用NBS进行溴化后，再与硝基乙酸乙酯反应，可获得氮酸酯16a及其C7非对映体16b，比例为3:1。通过进一步的色谱分离后，可以51%的收率得到氮酸酯16a。同时，作者通过单晶X-射线分析进一步确认了16a的相对构型。16a使用亚磷酸三乙酯进行脱氧化反应，可以99%的收率得到螺环异噁唑啉18。18在m-CPBA/Na₂HPO₄条件下进行Baeyer-Villiger氧化反应，可以99%的收率得到内酯化合物19。然而，19中的羟基在使用TBSOTf进行保护时，未能获得所需的甲硅烷基醚化合物，而是获得碳酸酯化合物20，可能是由于内酯19的降解导致。此外， 作者将16a与二甲基乙烯基硅基氯进行分子内1,3-偶极环加成反应，可以95%的收率得到三环缩醛21。21在m-CPBA/Na₂HPO₄条件下进行Baeyer-Villiger氧化反应，可以88%的收率得到内酯化合物22，为唯一的区域异构体。然而，22在(PhO)₂POCl、KHMDS、THF、HMPA条件下反应时，由于产物在分离过程中分解，导致收率较低。

基于上述结果，作者选择了在18氧化之前进行羟基的保护。18在imH、TBSCl条件下进行羟基的保护，再在m-CPBA/Na₂HPO₄条件下进行Baeyer-Villiger氧化反应，可以两步87%的收率得到内酯化合物15。15在(PhO)₂POCl、KHMDS、THF、HMPA条件下反应，可以86%的收率得到化合物24。24在使用PhMe₂SiH作为还原剂进行还原反应时，可以66%的收率得到烯醇醚25。随后，25在Mn(dpm)₃、TBHP条件下进行氧化反应，可以得到乙烯基内酯26（收率32%）和α,β-不饱和内酯27（收率19%）。其中，非目标区域异构体27未能直接转化为烯酮缩醛膦酸酯24，但可以67%的收率得到内酯15。26在CuBr₂、DTBP条件下进行α-溴化反应，再于TBATB、DTBP条件下进行二次溴化，可以两步56%的收率得到乙烯基内酯28。28在KHMDS、MeOTf条件下反应，可以53%的收率得到全取代的DOSI 14。最后，14与铵盐29在TMSOK、NMI、TCFH条件下进行偶联，可以79%的收率得到酰胺化合物30。30中的C7-O和C20-N进行脱保护后，可以两步60%的收率得到Psammplysin A（1）。Psammplysin A（1）的分析数据（¹H NMR、¹³C NMR、HRMS）与文献中的数据完全符合。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：奥地利因斯布鲁克大学Thomas Magauer课题组在首次分离Psamplysin A（1）的40年后，以廉价的原料为初始底物，经13步反应，实现了Psammplysin A的首次全合成。该合成路线成功的关键是使用Henry加成/O-烷基化串联过程而不是腈氧化物[3+2]-环加成。同时，可通过一步反应直接构建全取代的C7羟基化杂环骨架。并且，Baeyer-Villiger氧化法是高收率构建7-元环骨架的首选方法。

论文信息：

Total Synthesis of the Dihydrooxepine-Spiroisoxazoline Natural Product Psammaplysin A

Jan Paciorek, Denis Hofler, Kevin Rafael Sokol, Klaus Wurst, Thomas Magauer*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c10010