【有机】哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组JACS：红光驱动的C-N交叉偶联反应

导读：

芳基胺化是药物、工艺和材料化学中一个重要类型的反应。除了经典的Buchwald−Hartwig胺化反应条件以外，蓝光驱动的金属光氧化还原（metallaphotoredox）催化已成为另一种构建C−N键的有效方法。然而，蓝光通过反应介质的渗透性低，从而限制了其可扩展性。此外，蓝光可使金属光氧化还原催化过程中加氢脱卤副产物的量增加。因此，通过使用低能量的光，如深红色（DR）或近红外（NIR），可解决上述的问题，因为与高能量波长相比，低能量的光可增强穿透反应介质的能力。近日，哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组报道了一种深红色或近红外光和锇光催化剂，实现了（杂）芳基溴化物和基于胺的亲核试剂的C−N交叉偶联反应，且形成最少量的加氢脱卤副产物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c09745）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

近年来，双重Ni/光氧化还原（photoredox）催化已成为传统钯催化交叉偶联的补充方法。从机理的角度来看，钯和镍具有正交的活化模式，其中后者可通过单电子方法如光氧化还原催化（PC）或电化学来调节。C−N交叉偶联是一种普遍存在的反应，其效用通过双重/Ni-PC的开发得到了进一步扩展，并且能够在温和条件下实现无配体的芳基胺化反应。然而，这些转化中使用高能量的近紫外（NUV）和可见光，从而限制了反应的扩展性。虽然流动化学已被用于解决反应缩放时的光衰减问题，但不溶性试剂不相容性的限制和商业流动反应器的高成本仍然存在。

最近，高能量的NUV和蓝光在金属光氧化还原催化中也存在官能团兼容性差和偏离目标反应性的问题，这是由于底物和反应中间体对这种光的竞争性吸收导致的（Scheme 1a）。在具有高能量光的双重Ni-PC体系中，经常存在芳基卤化物的加氢脱卤副反应以及镍配合物的降解形成镍黑。因此，Tomislav Rovis课题组提出了一种互补的方法，该方法利用较低能量的波长将光催化反应与光降解路径结合，从而实现更高效的催化（Scheme 1b）。近日，哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组报道了一种将锇基DR/NIR光敏剂与镍催化相结合的策略，实现了（杂）芳基溴化物和基于胺的亲核试剂的C−N交叉偶联反应，且形成最少量的加氢脱卤副产物（Scheme 1c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应的最佳条件为，当以NiBr₂·3H₂O作为金属催化剂，Os(phen)₃(PF₆)₂作为光敏剂，DABCO作为碱，DMSO作为溶剂，在660 nm LEDs照射下反应18 h，可获得96%收率的偶联产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列具有不同电性取代的芳基溴均可顺利进行反应，获得相应的产物2-16，收率为41-94%。同时，含有杂原子或者N-杂环的芳基溴也是合适的底物，获得相应的产物17-21，收率为55-97%。值得注意的是，含有光敏官能团（如硝基和顺式烯烃）的底物也成功进行偶联，获得相应的产物22-23，收率为45-74%。其中，在使用440 nm光辐射时，观察到底物分解。因此，作者选择了一些特别容易发生加氢脱卤的底物，并对比了440和660 nm对于反应的影响。研究表明，降低光的能量能够增加所需产物的收率，并能够减弱或消除加氢脱卤副产物的形成，如24-27。其次，一系列一级胺与二级胺，也均可顺利进行反应，获得相应的产物28-39，收率为43-85%。此外，该策略还适用于其它的N-亲核试剂（如肼、磺酰胺和二苯甲酮亚胺），获得相应的产物40-42，收率为52-69%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

同时，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化实验，获得相应的产物43-50，收率为27-73%，这进一步证明了反应的实用性（Scheme 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还提出了一种可能的反应机理（Scheme 4）。首先，锇光催化剂的光激发生成Os^II*，再使用DABCO进行单电子氧化后生成Os^I。其次，Os^I与配合物I经SET生成配合物II。最后，配合物II经氧化加成、去质子化以及还原消除的过程，即可获得目标的偶联产物，并再生Ni^I配合物V。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步了解加氢脱卤化的机理，作者进行了相关的氘代实验（Table 2）。研究表明，哌啶、DABCO和残余水（可能通过与哌啶的N-H交换）被认为是氢/氘源，并且反应形成了芳基自由基。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者使用不同波长的光对形成加氢脱卤副产物与目标产物之间的速率差异进行了研究（Scheme 5）。通过UPLC-MS跟踪460和660 nm辐照下的反应进程和杂质分布表明，在660 nm辐射下的Os/Ni体系有利于形成目标产物51，而在460 nm辐射下的Ir-PC体系有利于形成加氢脱卤副产物51i。虽然当使用可见光时芳烃加氢脱卤的程度可以等于或高于所需产物的量，但用DR（660 nm）光能够抑制加氢脱卤副产物。将光的波长增加到NIR（740 nm）能够进一步抑制这种副反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组报道了一种双重镍/光氧化还原催化C−N交叉偶联的反应，反应中使用低能量的红光。该反应具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性高等特点。此外，通过该策略可形成最少量的加氢脱卤副产物。

论文信息：

Overcoming Photochemical Limitations in Metallaphotoredox Catalysis: Red-Light-Driven C−N Cross-Coupling

Samantha L. Goldschmid, Nicholas Eng Soon Tay, Candice L. Joe, Brendan C. Lainhart, Trevor C. Sherwood, Eric M. Simmons, Melda Sezen-Edmonds, Tomislav Rovis*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09745