【有机】Nat. Chem.：1,3-聚硼酸酯的高立体控制合成及全合成应用

导读：

最近，英国布里斯托大学（University of Bristol）Varinder K. Aggarwal课题组报道了一种迭代合成法，能够实现1,3-聚硼酸酯的高立体控制合成，并成功应用于天然产物bahamaolide A的全合成和1,3-相关多醇、多烯烃、多炔烃、多酮以及多芳香烃衍生物的高效构建。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem. 2022, DOI: 10.1038/s41557-022-01087-9）。

背景介绍（Fig. 1）：

1952年，聚酮类药物红霉素A（erythromycin A）作为广谱抗生素首次上市，引发了一次药物革命。目前为止，约20%畅销小分子药物属于聚酮类药物。聚酮类天然产物为人类健康做出了重要贡献。其天然合成方法如Fig. 1a所示，通过对合成砌块的迭代组装和一系列后期合成修饰，构建起结构和功能多样性的聚酮类天然产物。化学合成方法中，迭代合成策略在聚酮类化合物合成中被广泛应用，通常采用烯丙基化或aldol反应作为关键反应（Fig. 1b），经三步反应实现1,3-二醇片段的构建。英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组曾利用锂化-硼化过程每次增一个碳，实现多立体中心非环分子的迭代合成（Fig. 1c）。受此启发，作者认为来自于末端烯烃的手性双硼化物，也能和带丁烯基片段的对映体富集卡宾体发生锂化-硼化反应实现增碳，继续迭代即可实现1,3-聚硼酸酯的合成（Fig. 1d）。所得1,3-聚硼酸酯可经氧化转化成1,3-多醇类化合物。1,3-聚硼酸酯上的立体中心可通过不对称双硼化反应和锂化-硼化反应控制。

（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）

模板反应研究（Fig. 2）：

作者首先开展模板反应研究，以验证Fig. 1d的设想。如Fig. 2所示，作者首先通过Morken铂催化的不对称双硼化反应（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11222−11231），以77%的产率和97:3的e.r.值实现双硼酸酯产物1的制备（重结晶后可将e.r.提高至99:1）。对于带丁烯基片段对映体富集卡宾体的选择，作者选择了镁卡宾体2或3。因为条件筛选显示镁卡宾体比活性更高锂卡宾体参与反应效果更好（SI中Table 1）。1分别和2和3发生同系化反应，以高选择性转化成高烯丙基硼酸酯4（60%, d.r. > 99:1）和5（58%, d.r. > 99:1）。4和5再经不对称双硼化和同系化反应，即可高选择性合成8个非对映异构体10-17（Fig. 2）。

（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）

Bahamaolide A的全合成（Fig. 3-5）：

在通过模板反应研究确定策略可行性后，作者尝试应用该策略实现相关天然产物全合成。Bahamaolide A（18）是最近发现的高氧化态多烯大环内酯类天然产物，含有9个1,3-羟基结构。如Fig. 3逆合成分析所示，作者认为bahamaolide A可以应用Fig. 2研究的同系化反应实现高效合成。通过不对称双硼烷化-同系化反应将简单原料1,4-戊二烯26转化成四硼酸酯24。24经不对称双硼烷化反应转化成C₂-对称的硼酸酯21。21和两个片段23和22经同系化反应转化成20。20通过RCM反应、HWE反应和大环内酯化等反应，实现bahamaolide A的全合成。

（Fig. 3，来源：Nat. Chem.）

如Fig. 4a所示，起始原料1,4-戊二烯26经Morken双硼化反应以高产率、高非对映选择性得到C₂-对称四硼酸酯25。25和2经同系化反应，高非对映选择性地得到双高烯丙基四硼酸酯24。24经不对称双硼化反应，以64%的产率得到八硼酸酯21。该反应中，将底物浓度从0.1 M提高至1.0 M可避免副产物七硼酸酯的生成（27% vs 7%）。总之，利用作者发现的策略，仅用三步反应即可实现bahamaolide A六个立体中心的构建（Fig. 4a）。

作者接着尝试合成两个对映体富集卡宾体前体28和34。如Fig. 4b所示，27经氧化-Brown不对称烯丙基硼化-TBS保护三步反应，高产率、高选择性得到22。22先经对映选择性锂化，然后和对映体纯(+)-Andersen’s sulfinate试剂反应即可得到卡宾体前体28。卡宾体前体34则可通过如Fig. 4c所示路线合成。29经硼氢化反应转化成单硼酸酯30。30与对映体富集锂卡宾体31和32反应，再经氧化反应高选择性地得到醇33。33经TES保护和连接亚磺酰基即可得到34。

（Fig. 4，来源：Nat. Chem.）

如Fig. 5所示，八硼酸酯21和卡宾体前体28发生同系化反应，得到单同系化产物35和双同系化副产物36（21%）。35和卡宾体前体34发生同系化反应，即可得到含所有立体中心的多硼酸酯20。20经硼酸酯氧化-丙酮叉保护-RCM反应-HWE反应四步转化得到产物39。39经酯水解反应-Yamaguchi大环内酯化-脱保护基三步转化即可实现bahamaolide A的最终合成（14步LLS）。

（Fig. 5，来源：Nat. Chem.）

聚硼酸酯的官能团化（Fig. 6）：

最后，作者开展底物拓展和后期官能团化研究。如Fig. 6a所示，来自于1,4-戊二烯的化合物25，可以和不同锂或镁卡宾体发生同系化反应，高产率、高选择性得到C₂-对称四硼酸酯40-44。如Fig. 6b所示，四硼酸酯41可以转化成许多衍生物，包括：1）经氧化反应转化成四醇45；2）和乙烯基锂经Zweifel烯基化反应转化成46；3）和丙烯基锂经Zweifel烯基化反应和臭氧裂解转化成47；4）和锂化烯醇氨基甲酸酯经类似烯基化反应及消除反应转化成四炔48，48再经点击化学CuAAC反应转化成三氮唑化合物49；5）和呋喃锂或噻吩锂也能反应，转化成化合物50和51。在Fig. 6c中，21经同系化反应-Zweifel烯基化反应-RCM反应三步转化生成四环戊烯产物53，进一步验证了该反应的应用价值。

（Fig. 6，来源：Nat. Chem.）

总结：

总之，Varinder K. Aggarwal课题组发展了一种基于有机硼酸酯同系化的迭代策略，实现1,3-聚硼酸酯的高选择性合成。该合成策略能实现天然产物bahamaolide A的高效合成，并构型保持地实现1,3-相关多醇、多烯烃、多炔烃、多酮以及多芳香烃衍生物的高效构建。该方法为聚酮类化合物的合成提供了一种更快捷的合成策略。

论文信息：

Iterative synthesis of 1,3-polyboronic esters with high stereocontrol and application to the synthesis of bahamaolide A

Sheenagh G. Aiken, Joseph M. Bateman, Hsuan-Hung Liao, Alexander Fawcett, Teerawut Bootwicha, Paolo Vincetti, Eddie L. Myers, Adam Noble  & Varinder K. Aggarwal*

Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-01087-9