【有机】Nat. Chem.:1,3-聚硼酸酯的高立体控制合成及全合成应用
最近,英国布里斯托大学(University of Bristol)Varinder K. Aggarwal课题组报道了一种迭代合成法,能够实现1,3- 聚硼酸酯的高立体控制合成 , 并成功应用于天然产物 bahamaolide A 的全合成和 1,3- 相关多醇、多烯烃、多炔烃、多酮以及多芳香烃衍生物的高效构建。 相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry 上(Nat. Chem. 2022 , DOI: 10.1038/s41557-022-01087-9)。
1952年,聚酮类药物红霉素A(erythromycin A)作为广谱抗生素首次上市,引发了一次药物革命。目前为止,约20%畅销小分子药物属于聚酮类药物。聚酮类天然产物为人类健康做出了重要贡献。其天然合成方法如Fig. 1a 所示,通过对合成砌块的迭代组装和一系列后期合成修饰,构建起结构和功能多样性的聚酮类天然产物。化学合成方法中,迭代合成策略在聚酮类化合物合成中被广泛应用,通常采用烯丙基化或aldol反应作为关键反应(Fig. 1b ),经三步反应实现1,3-二醇片段的构建。英国布里斯托大学Varinder K.
Aggarwal课题组 曾利用锂化-硼化过程每次增一个碳,实现多立体中心非环分子的迭代合成(Fig. 1c )。受此启发,作者认为来自于末端烯烃的手性双硼化物,也能和带丁烯基片段的对映体富集卡宾体发生锂化-硼化反应实现增碳,继续迭代即可实现1,3-聚硼酸酯的合成(Fig. 1d )。所得1,3-聚硼酸酯可经氧化转化成1,3-多醇类化合物。1,3-聚硼酸酯上的立体中心可通过不对称双硼化反应和锂化-硼化反应控制。
(Fig. 1,来源: Nat.
Chem. )
作者首先开展模板反应研究,以验证Fig. 1d 的设想。如Fig. 2 所示,作者首先通过Morken铂催化的不对称双硼化反应(J. Am. Chem. Soc. 2013 , 135 , 11222−11231),以77%的产率和97:3的e.r.值实现双硼酸酯产物1 的制备(重结晶后可将e.r.提高至99:1)。对于带丁烯基片段对映体富集卡宾体的选择,作者选择了镁卡宾体2 或3 。因为条件筛选显示镁卡宾体比活性更高锂卡宾体参与反应效果更好(SI中Table 1)。1 分别和2 和3 发生同系化反应,以高选择性转化成高烯丙基硼酸酯4 (60%, d.r. > 99:1)和5 (58%, d.r. > 99:1)。4 和5 再经不对称双硼化和同系化反应,即可高选择性合成8个非对映异构体10 -17 (Fig. 2 )。
(Fig. 2,来源: Nat.
Chem. )
Bahamaolide
A 的全合成 (Fig. 3-5):
在通过模板反应研究确定策略可行性后,作者尝试应用该策略实现相关天然产物全合成。Bahamaolide A(18) 是最近发现的高氧化态多烯大环内酯类天然产物,含有9个1,3-羟基结构。如Fig. 3 逆合成分析所示,作者认为bahamaolide A 可以应用Fig. 2 研究的同系化反应实现高效合成。通过不对称双硼烷化-同系化反应 将简单原料1,4-戊二烯26 转化成四硼酸酯24 。24 经不对称双硼烷化反应 转化成C 2 -对称的硼酸酯21 。21 和两个片段23 和22 经同系化反应转化成20 。20 通过RCM反应、HWE反应和大环内酯化等反应,实现bahamaolide A 的全合成。
(Fig. 3,来源: Nat.
Chem. )
如Fig. 4a 所示,起始原料1,4-戊二烯26 经 Morken双硼化反应以高产率、高非对映选择性得到C 2 -对称四硼酸酯25 。25 和2 经同系化反应,高非对映选择性地得到双高烯丙基四硼酸酯24 。24 经不对称双硼化反应,以64%的产率得到八硼酸酯21 。该反应中,将底物浓度从0.1 M提高至1.0 M可避免副产物七硼酸酯的生成(27% vs 7%)。总之,利用作者发现的策略,仅用三步反应即可实现bahamaolide
A六个立体中心的构建(Fig. 4a )。
作者接着尝试合成两个对映体富集卡宾体前体28 和34 。 如Fig.
4b所示,27 经氧化-Brown不对称烯丙基硼化-TBS保护三步反应,高产率、高选择性得到22 。22 先经 对映选择性锂化,然后和对映体纯(+)-Andersen’s sulfinate试剂反应即可得到卡宾体前体28 。卡宾体前体34 则可通过如Fig.
4c所示路线合成。29 经硼氢化反应转化成单硼酸酯30 。 30 与对映体富集锂卡宾体31 和32 反应,再经氧化反应高选择性地得到醇33 。33 经 TES 保护和连接亚磺酰基即可得到34 。
(Fig. 4,来源: Nat.
Chem. )
如Fig. 5 所示,八硼酸酯21 和卡宾体前体28 发生同系化反应,得到单同系化产物35 和双同系化副产物36 (21%)。35 和卡宾体前体34 发生同系化反应,即可得到含所有立体中心的多硼酸酯20 。20 经硼酸酯氧化-丙酮叉保护-RCM反应-HWE反应四步转化得到产物39 。39 经酯水解反应-Yamaguchi大环内酯化-脱保护基三步转化即可实现bahamaolide A的最终合成 (14步LLS)。
(Fig. 5,来源: Nat.
Chem. )
最后,作者开展底物拓展和后期官能团化研究。如Fig. 6a 所示,来自于1,4-戊二烯的化合物25 ,可以和不同锂或镁卡宾体发生同系化反应,高产率、高选择性得到C 2 -对称四硼酸酯40-44 。如Fig.
6b 所示,四硼酸酯41 可以转化成许多衍生物,包括:1)经氧化反应转化成四醇45 ;2)和乙烯基锂经Zweifel烯基化反应转化成46 ;3)和丙烯基锂经Zweifel烯基化反应和臭氧裂解转化成47 ;4)和锂化烯醇氨基甲酸酯经类似烯基化反应及消除反应转化成四炔48 ,48 再经点击化学CuAAC反应转化成三氮唑化合物49 ;5)和呋喃锂或噻吩锂也能反应,转化成化合物50 和51 。在Fig. 6c 中,21 经同系化反应-Zweifel烯基化反应-RCM反应三步转化生成四环戊烯产物53 ,进一步验证了该反应的应用价值。
(Fig. 6,来源: Nat.
Chem. )
总之,Varinder K. Aggarwal课题组发展了一种基于有机硼酸酯同系化的迭代策略,实现1,3- 聚硼酸酯的高选择性合成。该合成策略能实现天然产物 bahamaolide
A 的高效合成,并构型保持地实现 1,3- 相关多醇、多烯烃、多炔烃、多酮以及多芳香烃衍生物的高效构建。 该方法为聚酮类化合物的合成提供了一种更快捷的合成策略。
Iterative synthesis of
1,3-polyboronic esters with high stereocontrol and application to the synthesis
of bahamaolide A
Sheenagh G. Aiken, Joseph M.
Bateman, Hsuan-Hung Liao, Alexander Fawcett, Teerawut Bootwicha, Paolo Vincetti,
Eddie L. Myers, Adam Noble &
Varinder K. Aggarwal* Nat.
Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-01087-9
本站仅提供存储服务,所有内容均由用户发布,如发现有害或侵权内容,请
点击举报 。