【有机】印度国家药物教育研究所Joydev K. Laha课题组：首例连二亚硫酸钠介导一锅串联合成吡咯稠合N-杂环化合物

导读：

近日，印度国家药物教育研究所Joydev K. Laha课题组首次报道了一种连二亚硫酸钠（Na₂S₂O₄）介导N-(2-硝基苯基)吡咯-2-甲醛衍生物的一锅串联化学选择性还原/环化反应，合成了一系列吡咯稠合N-杂环化合物。其中，通过化学选择性还原可将底物中的硝基还原为氨基，随后可与醛基进行缩合生成喹喔啉衍生物，或与羰基甲氧基反应生成喹喔酮衍生物。此外，该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、原子经济性高、官能团兼容性出色、反应时间短、扩展性高、后处理方便等特点。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/D2GC03749A）。

（图片来源：Green Chem.）

正文：

将硝基还原为相应的氨基，在药物与农用化学品的开发、染料和聚合物的合成中具有重要的价值。同时，硝基的化学选择性还原，特别是在羰基官能团存在的情况下，一直具有挑战。因此，开发一种温和且具有出色化学选择性硝基还原的实用方法，仍有待进一步的探索。此外，吡咯稠合N-杂环化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中（Figure 1）。

（图片来源：Green Chem.）

前期，化学家们已开发多种通过N-(2-氨基苯基)吡咯和亲电碳合成子合成吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物的方法（Scheme 1a）。同时，化学家们还开发了合成吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的方法，如金属酸催化N-(2-硝基苯基)吡咯-2-羧酸酯的分子内还原环化反应，铜催化2-羰基甲氧基取代吡咯与邻卤代苯胺分子间的环化反应（Scheme 1b）。在此，印度国家药物教育研究所Joydev K. Laha课题组首次报道了一种连二亚硫酸钠（Na₂S₂O₄，作为绿色还原剂）介导N-(2-硝基苯基)吡咯-2-甲醛衍生物的一锅串联化学选择性还原/环化反应，合成了一系列吡咯稠合N-杂环化合物（Scheme 1）。

（图片来源：Green Chem.）

首先，作者以N-(2-硝基苯基)吡咯-2-甲醛1作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Na₂S₂O₄作为还原剂，在EtOH/H₂O（3:1）的混合溶剂中室温反应1 h，可以99%的收率得到喹喔啉产物2a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对合成吡咯并[1,2-a]喹喔啉的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当底物1中的R为-CH₃、-OCH₃、-Cl与-SO₂CH₃时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2b-2h，收率为94-98%。其次，当底物1中的R¹为-Br、-CH₃、-Ph、-H、-Br时，也与体系兼容，获得相应的产物2i-2m，收率为90-94%。此外，含有吲哚或咪唑的N-杂芳基吡咯-2-甲醛，也是合适的底物，获得应的产物2n-2o，收率为96-98%。

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紧接着，作者对合成吡咯稠合苯二氮䓬类化合物的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。当底物3（X为CH₂）中的R为-H、-Br、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃与-CH₃时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a-4e，收率为92-98%。然而，当底物3（X为SO₂）中的R为-H时，未能顺利进行反应，如4f。

（图片来源：Green Chem.）

随后，作者对合成吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的底物范围进行了扩展（Scheme 4）。当底物5（X为无取代）中的R为-H与-Cl时，均可顺利进行反应，获得相应的产物6a-6c，收率为92-98%。然而，当底物5（X为CH₂或SO₂）中的R为-H时，未能发生反应，如6d和6e。

（图片来源：Green Chem.）

此外，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。首先，1a的克级规模实验，可获得99%收率的喹喔啉产物2a。其次，5a的克级规模实验，可获得98%收率的喹喔啉酮产物6a。值得注意的是，仅需通过简单的结晶，即可以几乎定量的收率获得相应的产物。

（图片来源：Green Chem.）

为了进一步了解了解反应的机理，作者进行了一些控制性实验（Scheme 6）。研究表明，当向1a的标准反应体系中加入TEMPO或BHT时，反应可被抑制，从而表明反应涉及自由基机理。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 7）。首先，连二亚硫酸钠阴离子[S₂O₄^2-]经均裂断裂可生成次硫酸（sulfoxylate）自由基阴离子（SO₂^·-），其通过串联电子转移可将1中的硝基还原为亚硝基中间体1a’。其次，次硫酸自由基阴离子可以再向1a′转移两个电子，形成羟胺中间体1b′。随后，1b′可通过两种途径进行反应，主要取决于吡咯的C-2位是否存在醛基或羰基甲氧基官能团。在Path A中（吡咯C-2位含有醛基），在利用次硫酸自由基阴离子的两个电子后，1b′可被还原为胺中间体1c′。中间体1c′可与醛基进行分子内亲核加成，生成中间体1d’，其芳构化后可得到所需的环化产物2a。在Path B中（吡咯C-2位含有羰基甲氧基），1b′′通过相似的路径生成胺中间体1c′′。随后，由连二亚硫酸钠和水原位生成的亚硫酸氢钠（NaHSO₃）可通过1,3-螯合作用活化1c′′中的羰基甲氧基，经分子内亲核加成后，可生成中间体1d′′。最后，1d′′脱去MeOH后，可获得所需的酰胺产物6a。

（图片来源：Green Chem.）

总结：印度国家药物教育研究所Joydev K. Laha课题组首次报道了一种连二亚硫酸钠（Na₂S₂O₄）介导N-(2-硝基苯基)吡咯-2-甲醛衍生物的一锅串联化学选择性还原/环化反应，合成了一系列吡咯稠合N-杂环化合物。此外，该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、原子经济性高、官能团兼容性出色、反应时间短、扩展性高、后处理方便等特点。

论文信息：

Sodium dithionite mediated one-pot, tandem chemoselective reduction/cyclization to the synthesis of pyrrole fused N-heterocycles

Joydev K. Laha,*Surabhi Panday, Pankaj Gupta, Shiv Raj Seth.

Green Chem. DOI: 10.1039/D2GC03749A