脂肪族碳氢键羟基化新思路：芳香硝基化合物加点“光”

导读

近日，著名化学期刊JACS刊登了美国纽约大学Marvin Parasram教授课题组在脂肪族化合物碳氢键羟基化研究上的新突破。该课题组在前期工作基础上，成功开发了光激发芳香硝基化合物介导的C(sp³)−H键羟基化反应。相比于之前的报道，该方法无需氧气、底物范围广、条件温和、原子经济性高。该反应成功的关键在于充分利用了光激发条件下芳香硝基化合物的双重功能：C(sp³)−H活化剂和氧原子源。后续机理研究也证实了在光激发条件下，芳香硝基化合物经过连续的氢迁移及底物与自由基的再结合，生成N −芳基羟胺醚类中间体，该反应中间体经过进一步氮氧键断裂进而生成目标产物。相关成果在线发表于Journal of the American Chemical Society（DOI: 10.1021/jacs.2c13502）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

C(sp³)−H键羟基化反应是合成具有高价值属性的醇类化合物的直接有效的方法。然而如何能够在兼容对氧化条件敏感的官能团的同时，还能选择性活化惰性的C(sp³)−H键，并随后高效地构建C−O键，仍是该研究领域的一项巨大挑战。当前，化学家们已经探索出了几种可以在脂肪族化合物骨架上引入氧原子的策略（图1）。例如：C(sp³)−H键的直接氧化（图1A），但该方法存在条件苛刻、官能团兼容性差、位置选择性低及过度氧化的缺陷。除此之外，化学家们通过使用导向基策略，成功实现了金属催化的位置选择性C(sp³)−H键羟基化（图1B）。但是导向基团的安装与脱除及贵金属催化剂的使用，限制了该策略在工业中的大规模应用。针对上述问题， 化学家们又开发了廉价的Mn/Fe催化或酶催化C(sp³)−H键羟基化反应（图1C）。但是，低效、过度氧化、高成本的配体与酶的开发限制了这一策略的应用。而在本文中，Marvin Parasram教授课题组成功开发了光激发芳香硝基化合物介导的C(sp³)−H键羟基化反应（图1D）。该反应使用廉价的芳香硝基化合物作为氧原子源，无需外加氧化剂、条件温和、底物范围广、成本低廉。

图1：C(sp³)−H键羟基化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

该课题组早期的研究工作表明，芳香硝基化合物在受到可见光激发下可以生成三线态双自由基中间体（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 15437−15442），随后的机理研究表明这一中间体可以通过分子内氢原子迁移活化芳香硝基化合物邻位的C(sp³)−H键。后续的研究工作也证明了在强紫外线照射下，该中间体可以通过氧原子迁移实现C(sp³)−H键氧化。最近，化学家们也实现了光激发状态下，将β−芳基取代的芳香硝基化合物转变成二芳基叔醇（Chem. Sci. 2022, 13, 11074−11082）。尽管这些方法具有一定的创新性，但是底物范围窄，反应易发生过度氧化生成副产物。基于这些研究背景和该课题组早期的研究工作，他们设想是否可以使用芳香硝基化合物，实现光激发条件下分子间选择性的C(sp³)−H键羟基化。

为了验证假设，作者进行了一系列的尝试及条件优化，最终他们发现：2-氯-4-硝基吡啶和3,5-二(三氟甲基)硝基苯分别对活化苄位C(sp³)−H键和惰性的C(sp³)−H键非常有效；反应条件中添加HFIP可以有效抑制反应过度氧化；光照是反应必须条件。

图2：底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到最优反应条件后，作者首先探索了苄位C(sp³)−H键羟基化的底物范围（图2）。在A条件下，环状底物（5元环至7元环，2a-2c）苄位C−H键可以以高收率实现羟基化 （76%-82%）；取代的茚类底物（2d和2e），包括Boc保护的氨基和三氟甲磺酸酯都可以得到良好的收率（41%，57%）；香料和香精的重要组成成分Celestolide（1f）也可以以57%的收率得到羟基化产物；接下来，作者通过取代的乙苯，探索了底物官能团的兼容性（2g-2n）,富电子和电中性的底物可以得到良好的收率（2g, 79%; 2h, 69%）,缺电子底物（2j，2k）和含卤素底物（2l，2m）也可以得到较好收率。需要指出的是卤素官能团在之前报道的C(sp³)−H键氧化反应中，往往难以被很好地兼容。含有硼酸酯官能团的底物也能以44%的收率得到目标产物2n。对于含有多个苄位C(sp³)−H键的底物（2q-2u），反应可以高选择性地得到单羟基化产物，并且作者发现，苄基羟基化反应的选择性为二级>一级>三级。值得一提的是，该反应条件可以很好地兼容游离羟基（2w，66%），游离羧酸（2x，25%）和酯类（2z，77%）官能团。最后，该反应条件也被成功应用到复杂的生物活性分子后期结构修饰中（2aa，29%；2ab，28%），尽管收率尚有待提高。

随后，作者使用条件B探索了非活化C(sp³)−H键的底物适用性。作者首先测试了非活化底物中相对较活泼的3° C−H键（2ac 和2ad），都以较高收率得到目标产物。作者接着探索了相对较惰性的3° C−H键。具体而言，远端含有PivO-酯基的底物（2af-2ai），可以高选择性地实现3° C−H键羟基化 （62%-85%）；远端含有敏感的极性基团的底物，例如氰基、邻苯二甲酰亚胺和磺酰基，也都能被很好地兼容，并高选择性地合成目标产物（2aj-2al）。这种高选择性说明该方法可以被应用到活性生物分子的后期结构修饰当中。另外，该方法也被成功应用到具有抗肿瘤活性的天然产物2am的合成当中（收率31%）。最后，作者发现更加惰性的2° C−H键在该反应条件下也可顺利进行羟基化反应（2an-2aq， 63%-73%）。

图3：机理研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者随后探索了该反应可能的反应机理（图3）：分子间的KIE研究和分子内的KIE研究得到了近似的K_H/K_D（1.7 和1.6），这表明光激发芳香硝基化合物参与的C(sp³)−H键氢原子迁移是该反应的限速步骤之一（图3A）；自由基钟实验表明，反应过程中形成了碳中心自由基（图3B，产物8的生成）；最后，作者采用PhotoNMR 技术和高分辨质谱（HRMS），顺利监测到了自由基重组产生的中间体9 （图3C）。

基于以上机理研究，作者提出了一种可能的反应机理（图4）：光激发下，芳香硝基化合物生成三线态双自由基中间体；该中间体随后与C(sp³)−H键发生分子间氢原子迁移，产生烷基自由基11和以氧原子为中心的二羟基苯胺自由基10；这两种自由基再重组生成中间体12，中间体12发生氮氧键断裂生成最终目标产物。

图4：可能的反应路径（图片来源: J. Am. Chem. Soc. ）

总结

美国纽约大学Marvin Parasram教授课题组在前期工作基础上，成功开发了光激发芳香硝基化合物介导的C(sp³)−H键羟基化反应。该反应条件温和、底物适用性广，而且反应无需额外添加氧化剂。反应具有高原子经济性的同时，也实现了低反应成本。

文献详情：Paolillo, J. M.; Duke, A. D.; Gogarnoiu, E. S.; Wise, D. E.; Parasram, M. Anaerobic Hydroxylation of C(sp³)–H Bonds Enabled by the Synergistic Nature of Photoexcited Nitroarenes. J. Am. Chem. Soc. 2023, (DOI: 10.1021/jacs.2c13502).