导读
最近，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Neil K. Garg课题组利用张力环联烯参与的[4+2]环加成反应构建天然产物核心骨架，实现manzamine生物碱lissodendoric acid A的首次全合成（LLS 12步，0.8%总收率）。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science, 2023, 379, 261–265. DOI: 10.1126/science.ade0032）。
背景介绍和逆合成分析（Fig. 1）：
含几何张力的有机分子长期吸引着有机化学家的注意力。得到化学家证实的苯炔（1）、环己炔（2）、环辛炔（3）、1,2-环己二烯（4）都属于这类化合物（Figure 1A）。其中苯炔（1）、环己炔（2）、环辛炔（3）已在合成反应中得到广泛应用。相比之下，1,2-环己二烯（4）所受关注较少，在化学合成中应用较少。氮杂环联烯5（Figure 1B）具有高张力活性、轴向手性、易获取等特征，能够参与诸如环加成、亲核加成、金属催化等多种反应，用于一步构建两个碳碳键并引入多达三个C(sp3)立体中心，但其应用相对较少。其关键应用之一是1997年Marshall 和Sehon等人报到的全合成应用。
（Fig. 1，来源：Science）
Lissodendoric acid A（6）是从海绵Lissodendoryx florida中分离得出的一个复杂生物碱，能够降低帕金森疾病模型中的活性氧含量。其核心骨架含有共轭二烯、羧酸片段和两个立体中心（C8a是一个全碳季碳）。此外，连接于C8a位置的癸胺下方存在一个14大环片段。加州大学洛杉矶分校Neil K. Garg课题组长期致力于研究杂环联烯化合物参与的相关反应和全合成应用。作者认为通过杂环联烯参与的[4+2]环加成反应能够解决Lissodendoric acid A（6）核心骨架构建问题。如Figure 1C所示，2-吡喃酮9和氮杂环联烯8经[4+2]环加成反应生成[2.2.2]-二环化合物7，7脱去二氧化碳即可构建起天然产物核心骨架。
模板反应研究（Fig. 2）：
作者首先对[4+2]环加成反应开展模板反应研究。如Fig. 2所示，作者以呋喃11和2-吡喃酮13为双烯体，尝试其与三个氮杂环联烯前体12、16和18间的[4+2]环加成反应。实验结果显示联烯前体12和18参与的反应能够以较好的立体选择性得到对应环加成产物（Fig. 2A、2C）。环联烯前体16参与的[4+2]环加成反应所得产物立体选择性较差（Fig. 2B）。鉴于环联烯前体18相比12无需手性分离技术，因此作者选用18作为后续反应所用环联烯前体类型。
（Fig. 2，来源：Science）
Lissodendoric acid A的全合成（Fig. 3-4）：
作者接着开展lissodendoric acid A的全合成研究。如Fig. 3A所示，2-吡喃酮底物22的合成是以羧酸19为原料，经双Ts化-叔丁酯化-Negishi偶联三步反应得到。氮杂环联烯前体27的合成则是以化合物23为原料，经1,4-加成/离去三氟甲磺酸-CBS还原-碳酸酯化-构型反转硅烷化四步反应得到（Fig. 3B）。底物22和27在优化出的[4+2]环加成反应条件下，以73%的产率和>20:1的d.r.值得到理想环加成产物28。反应中加入的TBAB有助于氟离子在溶液中的溶解性，低温条件有助于提高反应选择性。对于反应的区域选择性，作者认为环联烯和吡喃酮一起决定了其高选择性。具体原因可能是：1）环联烯中更富电子的烯烃双键更容易与缺电子双烯体发生反电子需求环加成反应；2）与二烯共轭的羰基为吡喃酮提供了占优势的电子作用，导致C8和C8a位的选择性连接。对于立体选择性，作者认为反应经历了endo型环加成反应，且在C8a位连接烷基位阻影响下，吡喃酮会从烷基的下方靠近发生反应。对于产物的绝对构型和光学产率，作者认为反应中环联烯前体27经历了点手性到轴手性的转换，接着发生的环加成反应重新引入点手性，构建起两个叔碳立体中心和C8a位的全碳季碳立体中心，但也会导致选择性降低。
（Fig. 3，来源：Science）
最后，作者尝试完成天然产物的全合成（Fig. 4）。环加成所得产物28的C4/C4a位烯烃双键在多种还原条件下都未能实现选择性还原，因此作者采取先将28的C3位氧化成羰基，然后在铜氢还原条件下发生1,4-还原得到化合物29。29脱去二氧化碳和两个Boc保护基后发生丙烯酰胺化，生成化合物30。30经RCM反应得到化合物31。31在硅氢还原条件下，选择性还原酰胺位两个羰基和共轭烯烃双键，再经三氟乙酸盐化，从而实现天然产物lissodendoric acid A的首次全合成，相关谱图数据和分离文献一致。
（Fig. 4，来源：Science）
总结
总之，Neil K. Garg课题组利用基于环联烯参与的[4+2]环加成反应，实现生物碱lissodendoric acid A的高效全合成。该研究成果证实了环联烯有助于复杂分子的合成，是一类重要合成子。
论文信息：
Total synthesis of lissodendoric acid A via stereospecific trapping of a strained cyclic allene
Francesca M. Ippoliti, Nathan J. Adamson, Laura G. Wonilowicz, Daniel J. Nasrallah, Evan R. Darzi, Joyann S. Donaldson, Neil K. Garg*
Science DOI: 10.1126/science.ade0032
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