肿瘤免疫治疗是通过激活或恢复机体自身免疫功能治疗肿瘤的一种新方法;但是,耐药性、免疫激活不足和肿瘤特异性抗原靶点缺失会降低免疫治疗的效果。适应性抗肿瘤免疫高度依赖健全的先天免疫系统,因此激活先天免疫并促进其与适应性抗肿瘤免疫作用能提高免疫治疗效果。
环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)是体内感受胞质DNA的重要信号通路。激活cGAS-STING通路能触发一系列下游信号通路事件,包括刺激和募集TANK-结合激酶1(TBK1)和干扰素调节因子3(IRF3),从而诱导I型干扰素(IFN-I)和促炎因子IL-6和TNF-α的分泌和释放。随后,INF促进树突状细胞(DC)成熟和迁移、增强自然杀伤细胞(NK)的毒性作用、交叉启动肿瘤特异性T细胞,借此调节先天及适应性免疫以调控侵袭性肿瘤的行为。由于cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中发挥重要作用,是先天性免疫的重要组成部分,因此引起了人们的广泛关注,成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。
锰是一种营养微量元素,在抗肿瘤免疫反应等多种生理过程中发挥重要作用。研究发现Mn2+可以增强双链DNA传感器cGAS的灵敏度,并触发第二信使cGAMP的产生,从而增强STING和cGAMP之间的亲和力;此外,它能在体内诱导产生INF,促进CD8+ T细胞的功能,间接抑制肿瘤的进展。然而,直接向体内补充Mn2+不能保证肿瘤微环境中的有效浓度,因为过量的Mn2+可能引起系统毒性,如不可逆的神经毒性和心血管毒性。由于配体的屏蔽作用,锰配合物对生物分子具有更强的稳定性和惰性,可以减轻Mn2+的毒性,充分发挥其免疫调节作用。
最近,南京大学王晓勇教授研究团队报道了两种多功能锰配合物MnPC和MnPVA(图1),其中1,10-邻菲啰啉(P)作为DNA嵌入剂可增强对DNA的损伤,丙戊酸(VA)作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可阻碍DNA损伤修复,从而促进DNA片段渗入细胞质,它们与锰形成的配合物可加剧DNA损伤,并诱导和激活抗肿瘤免疫反应,实现化学、免疫双重机制治疗肿瘤的目的。
图1. MnPC和MnPVA的化学结构(图片来源:Chem. Sci.)
一系列实验证明,在肿瘤细胞中MnPC或MnPVA破坏细胞核和/或线粒体DNA,导致磷酸化组蛋白γ-H2AX上调;同时,配合物抑制HDAC1/2和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)的活性,从而削弱DNA修复能力,加剧DNA损伤。积累的DNA损伤片段从细胞核和/或线粒体释放到细胞质,被cGAS识别并激活STING。STING转而刺激TBK1和IRF3的磷酸化并转位到细胞核,诱导产生IFN、IL-6和TNF-α。这些IFN和促炎细胞因子从细胞核分泌到细胞质中,进而分泌到肿瘤微环境,促进DC和巨噬细胞成熟和抗原提呈,并进一步激活细胞毒性T细胞杀死肿瘤细胞。类似事件也发生在免疫细胞中,如巨噬细胞中cGAS-STING-TBK1通路也被激活。激活的cGAS-STING通路启动先天免疫反应及肿瘤细胞与邻近免疫细胞之间的双向交流,从而增强对肿瘤的杀伤作用。由于化疗和免疫治疗的协同作用,锰配合物表现出强大的抗肿瘤活性。以上过程如图2所示。
支持上述机理的主要实验证据如图3‒7所示。
图6. MDA-MB-231细胞(A)和THP-1细胞(B)分别与6 µM和3 µM化合物孵育24 h后cGAS-STING通路相关蛋白的表达及相对含量,证明锰配合物能激活cGAS-STING通路(图片来源:Chem. Sci.)
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