海南大学陈铁桥教授课题组Chemical Science：无金属条件下羧酸高化学选择性的双磷酸化与脱氧磷酸化反应

导语

有机磷化合物广泛应用于化学、医药和材料科学等领域。含有P-C-O-P骨架的有机磷化合物是许多配体的基本结构单元，也被应用于牙科材料、防火材料以及许多生物活性分子的合成。苄基磷化合物亦是一类重要的有机磷化合物，可作为合成中间体、配体、生物活性和物质材料等功能分子。例如，其广泛应用于Horner-Wadsworth-Emmons反应中，是合成烯烃过程中的一类重要的有机中间体。这些有机磷化合物是一类高附加值的化工产品，但它们的合成方法十分有限，且高度依赖于有机卤化物的转化。因此，开发合成这些有机磷化合物的绿色高效方法是有机磷化学领域的重要研究任务之一。

羧酸类化合物广泛存在于自然界中，具有稳定、廉价易得、来源广泛、毒性低等优点，是有机合成中十分理想的合成砌块。通常，羧酸通过脱羧或脱羰过程应用于有机合成。它们也可以用作制备功能分子的酰基源或被强还原剂还原。近日，海南大学陈铁桥教授课题组发展了一种羧酸的转化新模式-羧酸作为烷基源：在无金属条件下实现羧酸的双磷酸化与脱氧磷酸化反应，高效率地合成了含有P-C-O-P骨架的双磷化合物和苄基磷化合物，并与WHE反应串联，发展了将羧酸转化为烯烃的新方法。相关成果发表于Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D3SC01148H）。

前沿科研成果

无金属条件下羧酸高化学选择性的双磷酸化与脱氧磷酸化反应，高效合成含有P-C-O-P骨架的双磷化合物和苄基磷化合物

图1. 羧酸与磷氧氢试剂的反应（来源：Chem. Sci.）

作者以苯甲酸与亚磷酸二乙酯为模板底物进行条件优化。研究发现，在氮气氛围下，无需额外添加过渡金属与溶剂，以Boc₂O作为羧酸的在线活化试剂，在催化量碱的作用下，在80℃加热4小时，该反应即可以98%的产率生产相应的双磷化合物。随后，作者对该反应体系的底物适应性展开研究。如图2所示，芳香族和脂肪族羧酸都能与各类磷氢试剂进行反应，均已较高的产率得到目标产物。除苯甲酸外，芳环带有4-甲基、3-甲基、2-甲基、3,4,5-三甲基, 4-叔丁基, 3,5-二叔丁基, 4-甲氧基 和 3,5-二甲氧基的羧酸（1c-9c）也获得了较高产率。在该反应条件下，卤素F、 Cl、Br、I均可兼容（10c-13c）。带有吸电子基团的羧酸底物也能很好地适用于该反应体系，并以良好的产率转化为目标产物（14c-18c）。从2-苯基苯甲酸与4-苯基苯甲酸（19c-20c）的结果中可以看出，位阻对反应的影响较小。具有大p体积的芳香羧酸以及杂环芳香羧酸（21c-27c）也均能顺利参与反应，以较高的产率生产相应的产物。在该反应条件下，脂肪羧酸也能被双磷酸化：一级羧酸、二级羧酸、三级羧酸均能参与化学反应，且以较高的产率生产目标产物（28c-35c）。值得注意是，该体系还可应用于生物活性分子以及药物分子的晚期修饰，并以高的产率得到相应的产物。具有生物活性的1-金刚烷甲酸、硬脂酸、油酸、胡椒酸、没食子酸三甲醚（36c-40c）均可与亚磷酸二乙酯反应，并以75%以上的产率得到相应的产物。一些常见的药物分子，如丙磺舒、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、阿达帕林、黄酮、替米沙坦（41c-47c）均能非常顺利地被修饰。这些结果说明该反应在药物合成中具有潜在的应用价值。

随后，作者对磷氧氢试剂进行了探究。除亚磷酸二乙酯外，其他的亚磷酸酯，如亚磷酸二甲酯、亚磷酸二异丙酯与亚磷酸二正丁酯也能很好地与苯甲酸反应（48c-50c）。次磷酸乙酯（51c）也能很好地兼容。各种含有烷基与芳基的二级磷氧化物（52c-59c）也都可以以70%以上的产率得到双磷化合物。

^aReaction conditions: carboxylic acid a (0.2 mmol), hydrogen phosphoryl compound b (0.2 mmol), Na₂CO₃ (20 mol%), Boc₂O (0.4 mmol), 80℃, 4 h. Isolated yields. ^b5 mmol scale, 20 h. ^cEt₃N (1 equiv) was used instead of Na₂CO₃. ^d100℃.图2 底物拓展（来源：Chem. Sci.）

在实验过程中，作者通过质谱检测到了微量的苄基磷氧化合物，随后作者经过大量的条件筛选，最终确定了最优的脱氧磷酸化反应的条件。在原双磷酸化反应的基础上，额外添加次磷酸钠作为还原剂，利用THF与Cy为混合溶剂，苯甲酸可以与二苯基磷氧反应生成相应的脱氧磷酸化产物。在确定最佳反应条件后，作者对该体系的底物适应性进行了探究。如图3所示，苯环上具有供电子基团如4-甲基、3-甲基、2-甲基、4-叔丁基、4-环己基、4-甲氧基、4-苯氧基、4-苯基、3-苯基和2-苯基的苯甲酸均能以高的产率生成相应的产物（2d-11d）。吸电子基团如三氟甲基和卤素等会导致产率明显下降（12d-15d）。含有大p共轭体系或杂环的芳香羧酸也能非常顺利地进行脱氧磷酸化。在该体系下，其它的二级磷氧化合物（19d-23d）也可以顺利地与苯甲酸反应，以中等偏上的产率生成相应的产物。

图3 羧酸的脱氧磷酰化（来源：Chem. Sci.）

图4 产物的衍生化应用（来源：Chem. Sci.）

为进一步探究该反应的实用价值，作者还进行了衍生化实验。在脱氧磷酸化的体系中，亚磷酸酯类化合物仅能检测到微量的脱氧磷酸化产物-苯基磷化合物。令人高兴的是，乙酸银能够促进二苯基硅烷还原双磷酰化合物，以85%的产率，生成相应的苄基磷化合物。与此同时，产物50c可以被次磷酸钠还原为1d。随后，作者将产物1d与产物24d应用于与苯甲醛的WHE反应中，均以高的产率得到了相应的烯烃产物。作者还结合双磷化合物的还原反应以及随后与醛或酮的WHE反应，一锅以中等偏上的产率合成相应的烯烃化合物。这些结果表明，羧酸能够通过该反应路径很容易地转化为烯烃，在有机合成中展现出广泛的应用前景。

图5 机理研究（来源：Chem. Sci.）

为了探究反应机理，作者开展了机理探究实验（图5）。Boc₂O可以与羧酸形成混合酸酐，因此酸酐可能是这个反应的关键中间体。作者发现苯甲酸酐与亚磷酸二乙酯可以发生反应生成1c，产率为40%，证实了该猜想。酸酐可以与P(O)-H化合物反应生成酰基磷氧化合物，该酰基磷氧化合物也可能是该反应的中间体。作者合成了酰基磷化合物5g，发现它也可以与磷氧氢试剂反应生成相应的双磷化合物。随后作者进行了Hammett实验。在双磷酸化反应条件下，取代芳羧酸与亚磷酸二乙酯的反应斜率为负（ρ = -0.22）。这一结果表明，Boc片段的释放可能是双磷酸化反应的速率决定步骤。

图6 竞争试验与反应机理（来源：Chem. Sci.）

为进一步探究该反应的反应规律，作者通过分子间竞争实验探索了反应的选择性（图6）。当苯甲酸1a与4-甲氧基苯甲酸8a同时加入反应体系中，相应的产物1c与8c的产率分别为37%与65%。类似的结果也发生在苯甲酸1a与4-三氟甲基苯甲酸14a、4-甲氧基苯甲酸8a与4-三氟甲基苯甲酸14a的反应中。这些结果表明，供电子基团取代的羧酸，更有利于该反应。当2-苯基苯甲酸19a与4-苯基苯甲酸20a同时与亚磷酸二乙酯反应时，20c的产率要远远大于19c。说明位阻增大虽然不会影响产率，但会降低反应速率。之后作者又对不同种类P(O)H试剂的化学选择性进行了探究。在模板反应条件下，二苯基磷氧52b与苯甲酸的反应速率要快于亚磷酸二乙酯1b和二正丁基磷氧58b与苯甲酸的反应速度。亚磷酸二乙酯1b与苯甲酸的反应速率要快于二正丁基磷氧58b与苯甲酸的反应速率。这些结果表明，P(O)H化合物的反应速率可能并非取决于其互变异构体的亲核性，而与其互变异构体的稳定性有关：互变异构体越稳定，反应速率越快。作者还对不同位阻的P(O)H化合物进行了探究，结果表明二正丁基磷氧58b与二环己基磷氧59b在反应速率上并没有明显的差别，说明P(O)H化合物的位阻对反应影响较小。

结合实验结果和以往的文献报道，作者提出了一个可能的反应机理，如图6B所示：首先，羧酸a被Boc₂O原位活化形成不对称酸酐A，随后与一分子的P(O)H化合物发生加成反应，得到反应中间体B，然后脱去一个BocO片段得到酰基磷氧化合物C，继续与另一分子P(O)H化合物发生加成反应，得到反应中间体D，紧接着中间体D重排后得到相应的双磷化合物c，若是在还原剂存在的条件下，还会进一步还原生成苄基磷化合物d，苄基磷化合物d在强碱的作用下，还可进一步与醛或酮反应生成烯烃。

本文在无金属条件下实现了羧酸的双磷酸化和脱氧磷酸化反应，选择性地生成了相应的含P-C-O-P结构的双磷化合物和苄基磷化合物。该反应能与WHE反应有效串联，为羧酸转化为烯烃提供了一种有效的方法。羧酸和P(O)H化合物的底物范围都很广，具有很高的官能团耐受性。克级规模放大实验和在复杂原料药晚期修饰的应用也说明该新反应具有很强的实用性。这项工作利用羧酸为烷基源，发展了羧酸的转化新模式，拓展了羧酸的应用范围，为相关有机磷化合物和烯烃的制备提供了有效的方法。作者推测这些新反应将在有机合成中得到广泛应用。

这一工作以“Metal-Free Highly Chemo-Selective Bisphosphorylation and Deoxyphosphorylation of Carboxylic Acid”为题，近期在Chemical Science上发表（DOI: 10.1039/D3SC01148H），论文作者：Liguang Gan, Tianhao Xu, Qihang Tan,a Mengjie Cen, Lingling Wang, Jingwei Zhao, Kuang Liu, Long Liu, Wen-Hao Chen, Li-Biao Han, Jacek E. Nycz, and Tieqiao Chen。该研究工作得到了海南省重点研发计划（ZDYF2020168）与国家自然科学基金（21871070）的支持。

 

课题组简介

传统有机合成依赖于含活性化学键化合物的转化，这些活性化合物需要预先合成，导致步骤经济性和总的原子经济性低。陈铁桥课题组主要从事羧酸及其衍生物的活化与转化以及有机磷化合物的绿色合成研究，利用绿色合成策略、从廉价易得的原料出发，开发了系列相关精细化学品精准合成的新方法和新工艺，并应用于药物等功能分子的合成与修饰。课题组成立于2017年，目前拥有教师4名，博士生3名，硕士生17名，科研助理1名。

陈铁桥课题组研究思路

教授简介

陈铁桥，海南大学化学工程与技术学院C类高层次教师，教授，博士生导师。2004年，考入湖南大学化学化工学院化学专业，2009年转为硕博连读生（师从郭灿城教授和韩立彪教授），2010年4月赴日本产业技术综合研究所（AIST）学习工作三年，2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作，2017年1月晋升副教授，期间以Special Researcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学，并聘为教授，2018年12月晋升教授。自2011年以来，以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.（4篇，其中2018年发表的JACS是以海南省科研机构为第一单位的第一篇，迄今为止海南省仅有2篇），Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）等期刊发表论文80多篇，撰写Wiley书籍1章，论文总被引2800多次，H-index为28，积极参与学术交流（国内会议邀请报告4次，大会报告1次，国际会议口头报告3次），形成一定学术影响力，被邀请担任SCI期刊Heteroatom Chemistry的Academic Editor以及SCI期刊Frontiers in Chemistry，Molecules， Applied Organometallic Chemsitry的客座编辑。

邀稿